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1、药理学动脉粥样硬化药2004级,1,第二十八章调血脂药与抗动脉粥样硬化药,Lipidemic-modulating drugs and antiatherosclerotic drugs,药理学动脉粥样硬化药2004级,2,药理学动脉粥样硬化药2004级,3,AS形成过程：,药理学动脉粥样硬化药2004级,4,第一节 调血脂药,血脂与AS的关系： 1血脂的组成与含量,药理学动脉粥样硬化药2004级,5,脂蛋白 乳糜微粒(CM) 极低密度脂蛋白(VLDL) 中密度脂蛋白(IDL) 低密度脂蛋白(LDL) 高密度脂蛋白(HDL) 脂蛋白(Lpa),药理学动脉粥样硬化药2004级,6,2脂蛋白的组成
2、及功能,药理学动脉粥样硬化药2004级,7,药理学动脉粥样硬化药2004级,8,国内高脂血证诊断标准（1997年）,诊断,合适水平 高脂血症,血浆总胆固醇,血浆三酰甘油,单位 mg/dl,200 150,220 150,药理学动脉粥样硬化药2004级,9,临床高脂血症的分类,注：TG为甘油三酯，TC为总胆固醇,药理学动脉粥样硬化药2004级,10,调脂治疗的目标水平,冠心病一级预防: 饮食调节及非药物治疗 效果不满意的高血脂者, 应进行药物治疗。 无冠心病危险因子者：TC6.24mmol/L(240mg/dl) LDL-C4.16mmol/L(160mg/dl). 有冠心病危险因子者: TC5
3、.72mmol/L(220mg/dl) LDL-C3.64mmol/L(140mg/dl).,药理学动脉粥样硬化药2004级,11,冠心病二级预防： 尤其有急性冠状动脉综合征者，调脂药越早应用越好。,药理学动脉粥样硬化药2004级,12,非药物治疗,改变生活方式 1 减肥治疗 2 健身运动 3 戒烟 4 行为矫正,药理学动脉粥样硬化药2004级,13,饮食治疗,1 限制胆固醇、甘油三酯的摄入 2 增加富含纤维素食物的摄入 3 减少酒类的摄取 4 增加茶类的饮用量 5 保健食品：苹果、洋葱、大蒜、大豆等,药理学动脉粥样硬化药2004级,14,2004年销售药物前位药物,2004年全球医药市场规模
4、为5180亿美元，增长率为7%，相比2002年和2003年的增长率为9%和10%有所缓解，但仍然是有较高增长率。 如：2004年销售药物前位药物 Lipitor (阿托伐他汀)108.6亿美元（辉瑞） Zocor (辛伐他汀)52.0亿美元 （默克）,药理学动脉粥样硬化药2004级,15,促进动脉硬化因素,TC、LDL、TG、VLDL、IDL及apoB HDL、apoA 调血脂药的作用： 1 LDL、VLDL、TC、TG、apoB 2HDL、apoA,药理学动脉粥样硬化药2004级,16,常用调血脂药,一、主要降低TC和LDL的药物 （一）HMG-CoA还原酶抑制剂 (他汀类）,药理学动脉粥样
5、硬化药2004级,17,1976 Endo 桔青霉菌 compactin1979 Endo 红曲霉菌 monacolin k1980 Albe 土曲霉菌 mevinolin 他汀类洛伐他汀(Lovastatin)辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀(pravastatin)氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀(atorvastatin),发展史,药理学动脉粥样硬化药2004级,18,药理作用及机制,1调血脂作用： LDL-CTCTG, 略HDL-C。 特点：剂量依赖性，2周疗效明显，46周达高峰，长期应用可维持疗效。,药理学动脉粥样硬化药2004级,19,作用机制,竞争性抑制HMG
6、-CoA还原酶， Ch合成。 代偿性增加LDL受体数量及活 性。 VLDL代谢， VLDL的合成及释放。,药理学动脉粥样硬化药2004级,20,药理学动脉粥样硬化药2004级,21,他汀类药物对血脂水平的影响,药物 剂量 血脂及脂蛋白变化（%） (mg/d) TC LDL-C HDL-C TG 洛伐他汀 40 -30.0 -37.9 +3.0 -20.1 氟伐他汀 40 -21.4 -30.1 +11.2 -7.3 普伐他汀 20 -23.7 -31.5 +3.1 -12.0 辛伐他汀 10 -27.4 -35.5 +4.2 -18.3 阿伐他汀 20 -34.5 -44.3 +12.1 -3
7、3.2,药理学动脉粥样硬化药2004级,22,2非调脂作用,改善血管内皮功能 血浆C反应蛋白， 炎性反应 VSMCs的增殖和迁移 血小板聚集，抗血栓形成 动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，稳定斑块 (6) 单核细胞巨噬细胞的黏附和分泌功能,药理学动脉粥样硬化药2004级,23,临床应用,1高脂蛋白血症：a型、b和型； 型糖尿病和肾病综合征致高Ch血症。 2预防心脑血管急性事件：用于冠心病 一级和二级预防，明显发病率和死亡率。,药理学动脉粥样硬化药2004级,24,WOSCOPS：普伐他汀40mg/d，TC20%，LDL-C26%，TG12%，HDL-C5%，CHD事件的相对危险性31%，心血管病
8、总死亡率32%。 4S：辛伐他汀2040mg/d，TC、LDL-C、TG分别25%、35%和10%，HDL-C8%，冠心病的相对危险30%，冠心病死亡的相对危险性42%。,有关的临床试验,药理学动脉粥样硬化药2004级,25,不良反应,发生率2%9%, 多见GI、皮肤潮红、头痛。 约1%致GPT, 与剂量有关, 停药 23个月可恢复。 1%发生肌病综合征，肌痛、CPK,严重 者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。不宜与贝特类合用（10%30%）。,药理学动脉粥样硬化药2004级,26,（二）胆汁酸结合树脂,考来烯胺（消胆胺 cholestyramine） 考来替泊（降胆宁 colestipo
9、l),药理学动脉粥样硬化药2004级,27,作用,在肠道中与胆汁酸结合： 食物中脂类吸收； 阻滞胆汁酸在肠道重吸收和利用； 促肝中Ch转化为胆汁酸； 肝细胞表面LDL受体，活性。,药理学动脉粥样硬化药2004级,28,药理学动脉粥样硬化药2004级,29,临床应用 主要治疗a型高脂蛋白血症 TC20% LDL-C25% 长期用药可使心肌梗死的死亡率降低,药理学动脉粥样硬化药2004级,30,二、主要降低TG及VLDL的药物,(一)贝特类（苯氧酸类） 吉非贝齐(gemfibrazil, 诺衡) 非诺贝特(fenofibrate, 力平脂) 苯扎贝特(benzafibrate, 必降脂),药理学动
10、脉粥样硬化药2004级,31,药理作用,1.调血脂： TG 22%43% TC 6%15% 2. 抗炎、抗凝血、抗血栓,药理学动脉粥样硬化药2004级,32,药理学动脉粥样硬化药2004级,33,1. 激活过氧化体增殖物激活受体 PPAR (peroxisome proliferator activated receptor)， apoC、 LPL、 apoAI等基因的表达。 2.某些凝血因子活性，纤溶酶原 激活物抑制物(PAI-1)产生。,作用机制 最新研究认为,药理学动脉粥样硬化药2004级,34,临床应用,b、型和混合型高脂蛋白血症。 苯扎贝特能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高TG者。,药理
11、学动脉粥样硬化药2004级,35,（二）烟酸类 烟酸(nicotinic acid),作用 大剂量 TG、VLDL达20%60%；LDL-C慢(57d)而弱（10%25%）；HDL 15%30%；Lp(a)。,药理学动脉粥样硬化药2004级,36,药理学动脉粥样硬化药2004级,37,作用机制 1抑制脂肪细胞的脂肪酸分解作用。烟酸通过降低脂肪组织内的cAMP水平，增加磷酸二酯酶的活性，使脂肪酶的活性下降，抑制了脂肪酸细胞的脂解作用，引起血浆游离脂肪酸水平迅速下降。 2增加HDL的水平。 3抑制HMG-CoA还原酶的活性，阻断体内胆固醇的合成。,药理学动脉粥样硬化药2004级,38,应用 ： 广
12、谱，对、型高脂血症均有效。适用于混合型、高TG、低HDL及高Lp（a）血症。,药理学动脉粥样硬化药2004级,39,第二节 抗氧化剂,ox-LDL促进AS病变发生和发展。 LP(a)和VLDL被氧化可增强其致 AS作用。 HDL被氧化可转化为致AS作用。,药理学动脉粥样硬化药2004级,40,普罗布考(probucol, 丙丁酚),降低LDL, 明显降低HDL 美国等国家已基本不用。,药理学动脉粥样硬化药2004级,41,第五节 抗AS药的新趋向,一、作用于RAS的抗AS药 ACEI: 卡托普利、雷米普利等 AT1拮抗剂: 氯沙坦、缬沙坦等,药理学动脉粥样硬化药2004级,42,二、血浆净化疗
13、法 LDL去除,维持一周 三、基因治疗 1 离体基因治疗 体外培养细胞, 转染LDL受体, 注射回体内. 2 体内基因治疗,药理学动脉粥样硬化药2004级,43,Questions1. 用于防治动脉粥样硬化的药物有哪几类?2.他汀类药物的作用点在那里?有哪些药物?,药理学动脉粥样硬化药2004级,44,治疗高胆固醇血症的首选药是： A洛伐他汀 B烟酸 C普罗布考 D考来烯胺 E以上都不是,药理学动脉粥样硬化药2004级,45,下列哪种药物可阻断肠道胆固醇的吸收： A烟酸 B考来烯胺 C洛伐他汀 D吉非贝齐 E-亚麻油酸,药理学动脉粥样硬化药2004级,46,苯氧酸类药物对下列哪型高血脂效果最好： AIIa型 BIII型 CIV型 DV型 EI型,药理学动脉粥样硬化药2004级,47,下列哪种药物可增加脂蛋白酯酶的活性： A考来替泊 B考来烯胺 C吉非贝齐 D普罗布考 E 洛伐他汀,药理学动脉粥样硬化药2004级,48,关于苯氧酸类药物的叙述，错误的是： A是一种阴离子交换树脂 B降血脂作用是通过增加脂蛋白酯酶的活性 C可用于治疗III高脂血症 D能显著降低病人血中甘油三酯水平 E氯贝丁酯和吉非贝齐属于本类药物,
