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1、生命的主旋律：发育与进化张振宇生命是宇宙中最为神奇，最为复杂的系统。生物有着令人眩目的多样性，而背后却又蕴藏着令人惊叹的共性。揭示生命现象的普遍规律，对于既是当局者又是旁观者的人类来说无疑是充满诱惑力的。可惜的是，在过去相当长的一段时间里，生物科学的进展总是相对滞后于其它自然科学的发展，这一现象直到 20 世纪随着分子生物学的发展才得到根本的改变。因为生物的复杂性，生物学科被细分成了许多领域，然而在众多的生物学领域中，我认为最为核心的内容当属发育和进化，前者强调的是个体的发生，而后者则揭示生命系统的演化规律，两者的结合可以使我们更透彻的理解和诠释生命的发生与发展。从古至今有许多科学家致力于研究
2、发育和进化，多年来的研究成果也使我们能够越来越多的接近一些核心问题。在本文中我将介绍进化、发育的相关概况，并讨论其中一些我所感兴趣的问题以及我个人的看法。1进化生物学1.1 进化生物学的历史与发展进化问题的研究是生命科学最古老的领域之一，几百年来关于进化的理论本身也一直处于发展和进化的过程中。早期的进化理论的基础是基于对宏观生物性状的朴素的描述，在积累了大量的数据之后，通过归纳得出的一些经验性的理论。而近几十年来，分子生物学的发展使得我们能够从更本质的层面基因层面来阐述进化理论，这一古老的学科也因此被赋予了新的内涵。进化理论的雏形可能要追溯到 18 世纪，当时法国博物学家布丰首先提出物种并非永
3、久不变的，近似的物种可能有共同的祖先等观点。到了 1809 年，法国人拉马克在动物哲学一中对有关进化的问题进行了全面系统的讨论。他认为物种变异的机制主要是用进废退和获得性遗传。比较解剖学家和古生物学家居维叶根据对地层化石的研究提出了“灾变论”，反对拉马克的进化论，在当时也产生了一定的影响 1。然而，最为激动人心影响也最为深远的当属达尔文的“自然选择”理论。经过在“贝格尔”号上 5 年的漂泊，达尔文积累了丰富的材料，通过分析与思考，达尔文逐渐形成了与前人不同的进化观点，并于 1859 年著成了物种起源 一书（图 1）。达尔文的进化思想的核心主要包括四个方面：（1）物种并非恒定不变。(2)所有生物
4、都来自于一个共同的祖先。（3）进化是渐进的。（4）自然选择。他的工作使“进化”成为无可争辩的事实，并首次用“自然选择学说”成功地阐释物种进化，但未能提供自然选择的基础遗传变异的产生原因与机制。接下来的半个多世纪里又相继出现了强调突变等遗传因素的新达尔文主义，和综合遗传学和达尔文理论的综合进化论。图 1. 达尔文手绘的进化树物种起源中的唯一一幅图。20 世纪 50 年代，随着遗传物质本质的阐明，分子生物学的兴起引发了生物学领域一场深刻的变革，进化生物学的研究也开始从分子层面寻求答案。60 年代末，木村资生提出了“中性突变漂变学说” ，简称“中性学说（neutral theory） ”。中性理论直
5、接否定了达尔文主义的核心自然选择，因而又被称为“非达尔文主义” 。该学说认为基因突变是无所谓好与坏的中性突变，这种突变是不受自然选择的，只是通过遗传漂变来固定和积累。但就连木村资生也承认这种中性进化无法解释功能相关的表型进化，具有相当的局限性。1.2 分子进化的研究现状与方法要做进化研究，首先要构建我们所关心物种或者是基因的进化树，传统的分支分类法、数值分类法等都是建立在形态基础上的构树方法，然而对于形态的鉴定有相当大的主观性，而且我们无法客观的解决趋同进化的问题。这些问题在分子层面迎刃而解，我们可以客观的利用遗传物质的本质核酸序列来构树。从 60 年代 Jukes 和 Canter 提出最简
6、单的核苷酸替代模型至今，已诞生了许多更复杂的替代模型，其中包括我们常用的 HKY85 和TGR 等。而构树方法也有距离法，最大似然法(ML) ，和最大简约法（MP）等。对于如此多的构树方法和模型，我们在构建系统发育树时通常会用 modeltest 来找到最适合我们数据的模型，这样的构树结果更可靠。或者我们也可以用不同的方法进行系统发育分析，如果支持率很高且拓扑结构不变，则这样的树也是可信的。总的来说，如今我们已经能很方便的知道物种间或是基因间的系统发育关系了。当然，这里面有时也会有一些问题和争议。首先，在构建大尺度物种的进化树时，我们用什么基因呢？这个问题现在较为公认的做法，是用 16srRN
7、A 等在各类群中普遍存在的基因且进化速率相对稳定的基因或者是用 SINE等分子标记来构树，且倾向于将许多这样的基因或标记结合起来构树。第二，如果氨基酸序列差异非常大怎么办呢？如果对序列不做加工，得到的树一定是不可靠的，支持率很低。现在的通常做法是将功能域单独拿出来构树，因为功能域相对来说比较保守。更有意思的一个例子是，在对泛素（ubiquitin）超家族的进化分析中，作者将蛋白的高级结构拆分为基本结构元件的组合来构树 2。第三，有些物种不存在 16srRNA 等基因，如病毒。对于这些情况，我所知道的两种方法是用 GC 含量或者用密码子频率来构树。在可靠的系统发育树的基础上，我们可以进一步作许多
8、有意义的工作。首先，我们可以预测物种间的分歧时间，用分子钟或者是贝叶斯方法来推断，当然无论什么方法我们还要知道一些化石证据作为时间校正点。这样的结果对于我们研究物种的形成，物种的迁徙以及地形的演变有重要意义。其次，我们可以检验物种形成或者基因形成后是否受到了达尔文式的正选择（positive selection）或者是负选择(purifying selection)。早先的检测方法是判断非同义位点突变率与同义位点突变绿的比值（ka/ks），当 ka/ks1 时表明受到了正选则，ka/ks1 则受到了负选择。然而这样的方法过于保守，它相当于对进化历史和所有位点求了一个平均值，使得检测到正选择的可
9、能性大大降低。目前，比较受欢迎的工具是杨子恒老师的 PAML3。其中的 branch-site 模型可以对某一进化阶段，某些位点检测到正选择。最近恰好我也在做一个基因家族的进化研究，有用到 PAML 来检测该家族是否受到了正选择，结果表明整个家族的进化是受到负选择的。然而当我用 DIVERGE4来检测不同拷贝间是否有功能分化时，结果表明不同的拷贝显著的发生了功能分化，而且能找到相应的特异性位点。从这些分析包括他人的研究 5 看来，PAML 在检测正选择上仍有一定的保守性，我个人认为这样的保守性是因为即使 branch-site 可以检测某一枝的 ka/ks，但仍旧不能检测某一时间点的情况，因此
10、错过了一些正选择事件。这可能是今后发展算法的一个方向。从 1995 年开始，第一条基因组测序的完成，标志着借助生物信息学研究进化问题的新时代。如今，我们已经可以从网上得到海量的我们想要的信息，从基因组到 EST，从蛋白结构数据到生物芯片数据。大量的数据加上可靠的算法，我们可以做更大尺度的更有意思的进化研究。如今，Nature 、Science 上总能看到许多高通量大尺度的进化研究，我相信进化理论在这样一个背景下，必定会经历更快的发展。2发育生物学概况2.1 发育生物学的创立发育生发育生物学是一门既古老又年轻的学科。现代发育生物学是研究个体发育机制的学科，是建立在胚胎学、遗传学、细胞生物学、生物
11、化学和分子生物等学科基础上的一门综合性学科。而早期的发育生物学应该是建立在胚胎学基础上的，早在古希腊时,Aristotle 就曾对胚胎进行过解剖, 认为两性生殖需要受精。在 16 世纪, Coiter 等人详尽地研究了鸡胚的发育, 并且提出了卵子在卵巢中发生的观点, 因而被视为“胚胎学之父”。到了 18 世纪时 ,Baer 观察了几种哺乳动物的卵子, 并进行了深入的研究, 建立了冯贝尔法则, 即在同一组动物中 , 属于所有动物共有的结构总是比不同动物的特征性结构优先发育, 强调了个体发育要重演种族发育过程, 基于这个规则, E. Haeckel 提出了著名的生物发生律, 即“个体发育重演系统发
12、育”的假说，暗示了进化和发育之间存在的内在联系。1860 年以来 , 实验胚胎学、细胞生物学和遗传学的时代开始了。W. Roux 于 1894 年发表了用实验方法研究胚胎发育机理的论文, 报道了采用热探针烫死蛙胚部分分裂球的方法, 开创了用实验手段来研究胚胎发育的新时代, 被尊称为“实验胚胎学之父”。20 世纪中期，Watson 和 Crick 的 DNA 双螺旋模型的提出，揭示了生物的遗传物质的本质。在此基础上首次提出了一门新兴学科发育生物学，它研究的主要内容包括生殖细胞的产生、受精机理、受精卵的分化、组织器官的形成以及机体的衰老等。而这些问题的本质便是基因如何受到调控。2.2 干细胞相关概
13、况及其应用发育中的一个核心词汇是分化，是分化决定了一个复杂的个体的形成。而干细胞是具有自我更新和分化潜能的一类细胞，因此干细胞研究在发育研究以及疾病治疗中有着重要意义。干细胞的研究最早萌芽于 1964 年发现了小鼠睾丸畸胎癌的细胞具有多能性。根据在个体发育过程中出现的先后次序，干细胞可分为胚胎干细胞（ES）和成体干细胞。ES 是取自胚胎或胎儿中的多能性细胞群，可在体外无限增殖，形成基因型相同的细胞群体，并能分化为各种细胞类型。理论上，如果能够根据需要在实验室中产生任何细胞、组织，那么人类疾病治疗的大部分问题都能迎刃而解。好在 ES 细胞的全能性是这一目标存在实现的可能性。现在诱导定向分化主要有
14、两大常用的策略。第一是改变细胞的培养条件。第二是导入外源基因。但在用这一方法时应注意首先必须确定决定细胞分化方向的关键基因，其次还要保证在适当时间将该基因导入 ES 基因组的正确位置上。目前小鼠 ES 细胞在体外可定向分化为许多类型的细胞，有关人 ES 细胞定向分化的研究也取得了很大的进展。然而胚胎干细胞的分离和研究是否符合伦理道德的问题在全世界存在广泛的争议，使得人们去研究同样具有价值的成体干细胞。最近几年的研究结果表明，成体干细胞的分化能力远超过传统观点局限的范围，它们不仅能分化成特定组织，而且可在一定环境下转变生成其它组织的细胞，这是 20 世纪末干细胞领域的突破性进展之一 6。成体干细
15、胞具有的跨系统分化的这一特性被称为可塑性，可塑性是成体干细胞用于临床的基础。然而对于成体干细胞可塑性机制的解释，学术界存在很大争议 7。主要有脱分化/去分化，重编程，细胞融合等学说。从应用层面来说，干细胞在临床上的作用是不言而喻的。利用干细胞技术，可以再造多种正常的甚至更年轻的器官，这些器官可用来代替病变或衰老的组织器官，并应用于传统手段难以治疗的顽症，如癌症，自身免疫病，肝病，帕金森，脊髓损伤等等。从理论层面来说，对于干细胞的深入研究可以作为揭开个体发育这个谜团的钥匙。另外，我认为，对于不同生物类群的干细胞分化的比较研究，也会对进化生物学有所启发。3进化与发育的结合3.1 进化发育生物学（e
16、vo-devo）的发展虽然我前面花了较多的笔墨来描述发育生物学，并且发育研究大部分仍是停留在关注胚胎分化，组织器官形成等问题中，但我们决不能把发育看成是单个生命的孤立现象，从另一个层面来看，个体发育不但是对发育机制选择的产物，而且是特定进化历史的产物。对于达尔文的进化论来说，最核心的内容莫过于自然选择，然而自然选择发生的一个潜在前提就是新产生的性状会导致适合度的变化，而只有结合发育知识才能使我们透彻的理解这种适合度的变化，进而理解进化意义。另一方面，随着分子生物学的发展，越来越多的进化研究从单纯的分子层面寻求答案，发展了分子进化的一系列相关理论。然而就像在第一部分所指出的那样，我们最大的困难是如何将分子的进化还原到表型的进化，两者是如何建立对应关系的呢？我想发育应该是一座理想的桥梁。事实上发育与进化在 19 世纪时还是一对统一体。早在 19 世纪初，比较胚胎学家就发现硬骨鱼类稚鱼时期的尾巴和鱼类化石的尾巴很相似，然后随着稚鱼向成体转变，其尾巴也逐渐形成我们今天所熟悉的硬骨鱼尾巴
