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1、Philip Taupin, MSc, DIBT, DABT Senior Director, Drug Safety Research and Development Pfizer Global Research and Development Sandwich, UK,药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从,辉瑞制药公司,中国毒理学会-辉瑞制药公司 非临床安全评估和风险管理研讨班,The 5th National Meeting of the Chinese Society of Toxicology Guiyang, Guizhou Province, China 2009年, 8月
2、10-13日,2021/5/2,整理课件,2,演讲提纲,GLP 历史和范畴 GLP 药政监管的展望 GLP 培训和执行 质量保证人员(QA)的角色与检查,2021/5/2,整理课件,3,GLP 历史,直到20世纪70年代初, 美国食品药物管理局 (FDA)一直假定非临床实验数据是可靠的。 1974 -1975年间，Searle实验室提交的实验数据与现场检查结果的相互矛盾导致FDA认为当时Searle实验室的实验数据不可靠. Searle实验室和FDA一同提出了一个非官方指导文件 “药物非临床研究质量管理规范” (Good Laboratory Practice) 1975-1978年间，在进一
3、步的实验室检查中, 美国Industrial Bio-Test (IBT)暴露了一些严重的问题.,2021/5/2,整理课件,4,GLP 历史,IBT被发现经常伪造数据，提供虚假结果。实验动物容易逃离, 野生鼠可以进入实验设施。慢性实验中死亡动物被替换却没有解释. IBT 完成了美国30-40% 的毒性实验。数千个实验被宣布无效。因为其中包括杀虫剂的试验，美国环保局(EPA)最终介入, 3个IBT高级官员因欺诈被捕入狱。 随后于1990年在Craven实验室(农药残留研究实验室), 和于1997年在 Intertek Testing Services Environmental实验室又发现了一
4、些重大欺诈行为, 牵涉到5900个项目，价值三千五百万美元.,2021/5/2,整理课件,5,GLP 历史,1978年美国食品药品管理局(FDA)颁布了第一个GLP规范- Federal Register 21 CFR part 58. 1983年，美国环保局(EPA) 在和 Federal Register 40 CFR Part 160 and 40 CFR Part 792 中也做了相应的规定. EPA和FDA的相关规定的形式和内容基本相似 1982年，经济合作与发展组织(OECD)颁布GLP ISBN 92-64-12367-9 中国：中国食品药品监督管理局（SFDA）在1999年发布
5、了药物非临产研究质量管理规范（GLP），要求所有的新药安全性评价研究自2007年1月1日起必须在经过GLP认证的实验室进行，2007年4月GLP认证新办法正式施行。,2021/5/2,整理课件,6,GLP: 什么是GLP？,为规范实验研究所必需的组织和程序： 计划 执行 监控 记录 报告 存档,2021/5/2,整理课件,7,GLP 范畴,人用药 兽用药 杀虫剂 生物杀灭剂 食物添加剂 饲料添加剂 化工品,毒性实验， 包括生殖毒性和遗传毒性实验 安全药理实验 DMPK (代谢及生物分析实验) 研究水生和陆生生物的环境毒性实验 水，土壤和空气相关的环境研究 残留物的毒性研究,2021/5/2,整
6、理课件,8,GLP范畴-关键要求,实验设施管理 实验负责人 (SD) /首席研究员 (PI) 实验研究人员 质量保证方案 实验设施 仪器设备 测试系统/受试物品,标准操作程序 （SOPs） 实验计划/方案 实验执行 存档,2021/5/2,整理课件,9,药政监管的展望-GLP的作用,国际角度：OECD成员国数据互认协议： OECD成员国按照OECD实验准则和GLP规范对化合物进行的试验产生的数据，在用于安全评价和保护人类及环境相关事宜时其他成员国应予接受。 保护环境和公众健康 确保所有数据有源可溯,2021/5/2,整理课件,10,药政监管的展望-关注领域,多试验点实验研究 非GLP实验设施的
7、应用 实验执行 质量保证 存档,2021/5/2,整理课件,11,多试验点实验- OECD实验准则的要点,此概念首次应用到一些实例试验研究 任何不同阶段试验如果在不止一个试验点进行 (地理位置上或组织机构上) OECD 2002 一个实验负责人SD, 一个实验计划,一个最终报告 实验负责人SD通常是在试验工作最多的试验点，但也可以负责在其它试验点的工作,通常在距离实验负责人SD较远的试验点, 会指定一位首席研究员PI代实验负责人SD来监控指定实验阶段的进行。 这样的实验需要有指定质量保证负责人参与 需要额外的SOP（例如，首席研究员PI的指定和更换，数据，样品和标本的转移）,2021/5/2,
8、整理课件,12,药政监管的展望 - 常见的缺陷,多试验点实验 日常的交流沟通 正式的文件流通不畅 - 实验中的错误 缺乏对角色和责任的理解 - 实验负责人SD的监控不力和试验操作的不恰当 缺乏沟通的证据 - 很难证明交流讨论的发生,2021/5/2,整理课件,13,药政监管的展望- 常见的缺陷,非GLP实验设施的应用 评估不充分 是否是关键性试验？使用非GLP实验设施是否是合理的? 监控不足 遵从性是否可以妥协？ 缺乏对GLP要求的理解 实验负责人SD 实验机构,2021/5/2,整理课件,14,药政监管的展望- 常见的缺陷,实验执行 测试物的适宜性和测试物的验证-测试物的描述相冲突, 等 方
9、法和器材 是否与用途相符? 实验计划和SOPs的遵从 无法重建实验活动 试验数据或记录的缺失 SD/PI尽职尽责- 影响评估和SD的认可。MHRA要求检查记录SD活动的存档文件,2021/5/2,整理课件,15,药政监管的展望- 常见的缺陷,质量保证 QA项目 以试验程序或实验活动为基础， 以及活动范围的检查 设施检查- 检查频率 QA项目的内部审核 由谁来检查，QA？ 第三方QA的使用 - 正式的合约？培训？,2021/5/2,整理课件,16,药政监管的展望- 常见的缺陷,存档 环境控制 预存档或储存安全? 电子档案 把数据获取系统当成电子存档是否合适？ 保存的期限 其他实验点的首席研究员P
10、I要将实验数据存档的情况通知实验负责人SD,2021/5/2,整理课件,17,药政监管的展望-GLP的局限性,“为什么公众健康机构不能把GLP作为数据选择的标准：双酚A的例子” Myers et al. Environmental Health Perspectives, Vol 117, Number 3, March 2009, pp309-315. 这篇文章讨论了美国FDA和欧洲食品安全局(ESFA) 因对小部分GLP实验结果的信任超过了对许多非GLP NIH（或同等机构）赞助的和同行审查的实验结果的信任，所以没有正确评估出雌激素类化合物对人体的内分泌干扰的风险。 对其它GLP实验的指责
11、包括对阳性对照受试物缺乏敏感性, 试验过期，和对前列腺的剖检不当等.,2021/5/2,整理课件,18,GLP 培训和执行,所有GLP工作人员需要备案其GLP培训材料，以证明他们的GLP基本知识和对GLP的理解 典型的1或2天的SD培训课， 或可购买商业性的网上课程 定期的GLP进修培训是需要的，典型的是一年一次（或略低的频率） GLP工作人员需要知道及了解如何查寻适当的SOPs 要培训员工如何配合GLP检查官的检查工作,尤其是检查之前进行培训 要完整贯彻统一的GLP的要求。当在同一试验设施内做non-GLP试验时，也要按同一GLP标准来要求。,2021/5/2,整理课件,19,QA 的角色,
12、质量保证QA 或质量监控QC? QC的操作行为是为了发现，消除或防止试验错误。 QA是一套独立的质量保证检查项目，它可以验证QC项目的效率。 在GLP系统中，QA和QC二者的功能是不同的,2021/5/2,整理课件,20,QA: 基本角色,监控实验设施或实验点的运作, 评价其对GLP的遵从性 向管理层和实验负责人SD/首席研究员PI汇报检查发现的情况 所有的QA活动应当事先合理计划，妥善存档 一个有效的QA，应该能够发现和解决问题，并保障错误得到彻底纠正。,2021/5/2,整理课件,21,QA角色的要点,监控实验总体进度表 监控每个实验按方案执行，并保存方案副本 监控SOP的读取以及关于SO
13、P发布， 替换和旧版SOP的废除的控制级别 检查计划和执行 审核最终报告,准备在最终报告中附上QA的陈述 向实验负责人SD，首席研究员PI和管理层汇报检查发现 保存检查记录和所采取的措施的记录 所有这些要点要陈述在相关的SOP中,2021/5/2,整理课件,22,检查,三种类型检查 基于试验活动的检查 - 特定试验的关键阶段 基于试验流程的检查 - 常规和重复性的程序的抽样检查 基于试验设施的检查 - 更常规地检查质量系统，资源以及基础设施,2021/5/2,整理课件,23,检查目标,QA 应该检查： 工作人员经过充分的培训，并有相关的经验 实验计划和SOPs方便读取并被执行 遵从GLP的要求记录数据 实验设施足够 仪器设备得以校准和维护 为保持完整, 测试系统，测试物，标本，试剂得以适当标记，存放或保存. 计算机化系统适合于数据的获取，处理和存储（验证，应急计划，变更控制，软/硬件维护和安全，网络机场设施和网络认证）,2021/5/2,整理课件,24,检查结果,QA应该迅速地和毫无隐瞒地将检查发现客观汇报给SD/PI和管理层。 并指出纠正和预防措施和时间表，通过跟踪确保这些措施没有被不恰当地延迟。 QA发现应与实验数据分开存档,2021/5/2,整理课件,25,总结,GLP/QA不能代替科学，也不能保障不出差错。 但是它的确可以保证科学数据的质量和可信度。,
