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1、硒及其化合物的研究现状与应用【摘要】硒是动物必需的微量元素，在自然界分布广泛，用途较多，在动物生命活动中起着重要作用。硒的化合物是以在生物学的研究为主，在药学上也有着重要的研究。【关键词】硒，有机硒药物，生物学，临床1.研究背景1817年瑞典化学家Berzelius发现了元素硒，硒在自然界中含量排行第十七位，硒不仅是人体及一些动物必需的微量元素， 而且对人体及动物有许多的有益功能。自1957年Se的营养作用被证实后，人们对Se在人畜体内的生物学作用进行了广泛深入的研究。利用硒独特的化学和生物化学性质来开发新型药物是当今化学、生物及相关交叉学科的研究热点。迄今，研究者合成了大量具有生物活性的有机
2、硒化合物，如含硒芳香杂环化合物、二硒醚、有机硒烷化剂、氨基硒脲及硒氰等几类。其中，具有抗氧化活性的药物依布硒啉（Ebselen）已进入三期临床研究1。有关硒的生理功能及其生物学作用机制的研究不断有新的进展，我国研究人员从20世纪60年代起就开始了硒缺乏与克山病关系的研究， 并取得了举世瞩目的成果。近几年来，随着硒及其化合物分子水平的研究，对硒蛋白特别是硒酶和其它硒化合物生理功能有新的认识，这些研究结果揭示了硒与人类的健康密切相关。2.研究方向硒具有调节谷胱甘肽过氧化物酶活性，介入某些致癌物的代谢，促进DNA的损伤修复等作用2，因此表现出广泛的生理活性，具有临床应用前景。硒具有三个方面的特性：是
3、人和哺乳动物必需的微量元素；存在于13种以上酶中；作为第21种氨基酸的硒代半胱氨酸，可以UGA作为密码子共翻译入蛋白质中。大量的研究资料表明硒具有广泛的生物学作用，在超营养水平时，其具有阻止多种肿瘤发生发展的作用（化学预防/抗癌作用） ，这种作用已被大量的流行病学调查、实验研究和临床干预试验所证实。但事物总有两面性，如大量和长时间摄入硒化合物则会引起中毒反应。大量的流行病学、临床前和临床干预研究的结果都确证了硒化合物在肿瘤的防治上所扮演的重要角色3。因此利用硒独特的化学和生物化学性质来开发新型药物是当今化学、生物及相关交叉学科的研究热点。3硒及其化合物的研究和应用3.1有机硒药物在药物学的研究
4、和应用3.1.1有机硒药物抗氧化作用谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）是一种含硒蛋白，它能使有害的过氧化物（ROOH）及双氧水还原成无害的羟基化合物和水，保护细胞膜等的结构和功能不受过氧化物的干扰和损伤。由于分子氧在生物体内转化为水的同时还不可避免地产生过氧化物，进一步触发自由基连锁反应，GSH-Px能阻止类脂质过氧化反应的发生，故具有抗氧化作用。谷胱甘肽过氧化物酶、磷脂氢过氧化物酶、硫氧还蛋白还原酶和过氧化氢酶等含硒酶家族的成员，均具有抗氧化作用。上述酶可控制引起蛋白质、细胞和细胞器膜及DNA损伤的过氧化氢和氧自由基的水平，从而起到抑制肿瘤发生的作用。1984年Muller等发现Ebselen
5、能明显地延长VC/ADP-Fe2+诱导的大鼠微粒体脂质过氧化产物的生成时间。Hayashi等也发现Ebselen明显抑制（NAD-PH/ADP-Fe3+）或VcADP-Fe2+诱导的大鼠微粒体脂质过氧化作用，其IC50分别为3.2和？滋1.6M。1986年Fischer等发现双（邻胺甲酰基苯基）二硒化物具有显着的抗氧化活性，并优于Ebselen。1996年消颖歆等发现另外一些Ebselen类似物对（Fe2+cys）诱导的大鼠微粒体脂质过氧化的抑制作用与Ebselen相当。3.1.2有机硒药物抗炎作用Satayhi等发现Ebselen能够抑制S-脂氧酶，对VCF致大鼠足水肿ED50为56mgKg
6、- 1。Parham等合成了一系列Ebselen类似物并进行了抗炎活性筛选，结果表明，在Ebselen的2位苯环上入卤素，抗炎活性显着下降，7位上除引入硝基外抗炎活性均下降，7-硝基取代物的抗炎活性与Ebselen相当。2位苯环替换为烷基后毒性上升，2位苯环替换为3-吡啶基时，其抗炎活性高于 Ebselen，抑制VCF致大鼠足水肿和佐剂关节炎的ED50分别为19.8mgKg-1和46mgKg-1，其毒性（LD5 04640mgKg-1，小鼠）与Ebselen相当。3.1.3有机硒药物抗癌防癌作用麦芽硒化合物在高浓度时对癌细胞有直接的细胞毒作用，会损伤细胞的结构、导致膜的崩解，从而杀伤或杀死癌细
7、胞。麦芽硒的某些化合物有诱导肿瘤细胞程序性死亡（即凋亡）的作用。例如，能形成甲基麦芽硒离子的麦芽硒化合物，在一定浓度下可诱导肿瘤细胞凋亡。麦芽硒的化学预防作用需在饮食中补充超营养水平的麦芽硒，且需不断的补充以维持具有反应活性麦芽硒离子的代谢水平，从而不断的使更多的敏感癌细胞产生氧化应激和发生凋亡，麦芽硒之所以可能发挥化学预防作用，是因为癌细胞和正常细胞对麦芽硒诱导凋亡的敏感性不同。许多致癌物是通过诱发细胞的DNA突变而致癌的，它可能：通过直接与致癌物结合而阻止其连接到DNA上；麦芽硒通过形成活化的麦芽硒代谢产物与致癌物结合使其转化为无致癌性的物质；通过增加致癌物诱发DNA链断裂的修复功能，从而
8、减轻致癌物对DNA的损伤作用。另外补充充足的硒可提高肝Phase 1 and Phase 2 xenobiotic酶（致癌物代谢和解毒作用有关） ，一些研究发现补充硒可提高肝酶、混合功能的氧化酶（hydroxylating enzyme）或细胞色素P450等修饰致癌物的酶的作用，从而加速致癌物的排出和阻止致癌物连接到DNA上7。总而言之，硒可能通过影响致癌物的代谢，阻止其对细胞遗传物质的损伤，发挥其抗癌作用。3.2硒及其化合物在生物学的研究和应用3.2.1硒化合物对生物活性的影响作用不同的研究均指出，元素Se、无机Se盐以及来自动植物中的有机Se有相同或相近的生物学作用，但不同来源的Se，其吸
9、收与作用程度并不完全一致。亚硒酸钠的吸收为100%，以五种5种动植物为例的吸收率分别为大麦104%、燕麦99%、小麦123%、肉类69%及鱼粉107%，以亚硒酸钠提高全血GSH-Px活力为100% ，则上述5种Se（按顺序）分别为85%、41%、81%、25%及54%。显然，就提高GSH-Px活力而言，无机硒最好，粮食硒次之，动物性食品及饲料硒再次之。3.2.2硒对生物细胞结构赵君庸10指出，Se可普遍地刺激心、肝、肌、肺、胰及肾线粒体Ca的摄入，此外，Se还显着地刺激心肌线粒体的吸收能力。李生广11比较了补Se前后T-2毒素对软骨细胞超微结构与功能的影响，发现不加Se时，0.01mg/kgT
10、-2毒素可引起离体鸡胚软骨细胞外基质胶元微原纤维和膜质P面膜内蛋白颗粒明显减少，线粒体膜，细胞色素C氧化酶活力及H+-ATP酶活力下降，补1mg/kgSe后，胶元微原纤维和质膜内蛋白粒子不再减少，细胞色素C氧化酶及H+-ATP活力下降幅度明显减少，表明Se可显着拮抗T-2毒素引起的软骨细胞超微结构和功能的改变。3.2.3动物的补硒方式已推广的补Se方式，人有口服亚硒酸钠片、食盐加Se、高Se酵母等；动物则因饲养方式不同有别。舍饲动物主要是日粮中加亚硒酸钠，放牧动物主要是舔食含Se盐，或定期注射Se盐，上述方法在使用中均存在着这样或那样的问题，为此，人们在补Se方式上不断进行着改进。3.3硒及其
11、化合物在临床上的研究和应用临床调查及实验表明，血Se与GSH-Px活力有双重关系。在低Se与适Se地区，血Se浓度与GSH-Px活力成正相关，如甘肃一些地区，绵羊、山羊及猪的血Se与GSH-Px相关系数分别为0.92、0.75及0.7310，南京地区奶牛二者的相关系数为0.90。然而进入体内的Se超过机体需要时，该酶的活力反而下降。据胡卫红对比，适Se地区猪的GSH活力为153.6，而高Se地区为97.5，高Se区血Se与GSH-Px呈高度负相关（r=0.71，P0.01） 。彭双清连续补Se结果更证实这一调查事实12。当绵羊补亚硒酸钠40h时，血Se与GSH-Px活力相关系数为0.96，继续
12、补Se到4个月时，相关系数为-0.98。至于高Se如何使GSH-Px下降，有资料认为与下列两点有关。其一是高Se可使组织中Fe减少，由此红细胞生成减少；其二是高Se与许多以NAD为辅酶的脱氢酶巯基发生作用，使脱氢酶失活，生物氧化链受到破坏，细胞内呼吸功能减弱。4硒及其化合物的展望综上所述，国内外大量研究表明，硒在体内的存在形式及功能多种多样，因此硒的生物学作用机制非常复杂。含硒生物大分子特别是硒蛋白及硒酶的研究，非酶硒化合物对激酶的氧化还原修饰及对细胞因子调节功能的研究，硒及其化合物的免疫调节作用研究，活性硒化合物及其抗癌抗感染的机理研究仍将是医学、微量元素科学、生物无机化学、营养学等许多领域的研究热点。目前对硒的研究主要集中于它对肿瘤的化学预防和抑制作用的机制方面；大量实验研究发现，硒的抑癌作用与硒的化学形式、补硒的剂量和硒的体内代谢有关，故进一步寻找低毒、有效的补硒形式是促进硒在防癌领域应用的关键。另外，应进一步扩大人群的补硒干预试验，为硒进入临床应用积累更多有用的资料。随着对有机硒化合物在药用方面研究的深入发展，有机硒化合物作为药物治疗各种疾病前景广阔。
