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1、ALDH-2与酒精依赖性的相关性研究进展摘 要：ALDH-2酶与酒精代谢有着密切联系，不同人群的ALDH-2基因型频率不同催化体内乙醛氧化为乙酸能力的程度也会不同。研究ALDH-2基因与酒精之间的依赖性关系，能够帮助治疗一些酗酒后易患的疾病。比如：携带ALDH-2等位基因的个体在饮酒后体内产生的乙醛代谢受到困难，乙醛在血液内浓度升高，就会导致体内组织器官受损。近年来，关于ALDH-2基因缺陷与相关病症的关系的研究日益增多。ALDH-2在一些疾病的预防和治疗中将会有很大的应用前景。现就ALDH-2与人类疾病之间的相互关系作一综述。关键词：ALDH-2；ADH；酒精；疾病；肿瘤Research p
2、rogress on the correlation between ALDH-2 and alcohol dependenceAbstract ALDH-2 enzyme is closely related to alcohol metabolism, and the catalytic capacity of acetaldehyde oxidation to acetic acid in different populations varies with different ALDH-2 genotypes and frequencies. Studying the relations
3、hip between the ALDH-2 gene and alcohol dependence could help treat some diseases that are associated with alcoholism. For example, individuals with the ALDH-2 allele have difficulty metabolizing acetaldehyde, which is produced in the blood and can lead to tissue and organ damage. In recent years, m
4、ore and more studies have been conducted on the relationship between ALDH-2 gene defects and related diseases. ALDH-2 will have great prospects in the prevention and treatment of some diseases. The relationship between ALDH-2 and human diseases is reviewed.Key words ALDH-2;ADH;Alcohol;Disease;Thetum
5、or一、ALDH-2与饮酒的关系。人体内的ALDH-2等位基因与人体内酒精的代谢以及个体饮酒后对自身行为的控制和影响都有着密切的关系。说到饮酒，那么为什么有的人在饮酒时千杯不醉，有的人一杯下肚儿脸颊就像猴儿屁股一样呢？这与人体内的酒精代谢酶ADH酶和ALDH-2酶的作用有关了。一般情况下，个体在饮酒后，体内的酒精进行分解和代谢的过程有两个阶段（如），体内的酒精首先在乙醇脱氢酶（ADH）的作用下脱氢成对人体有害的乙醛，然后乙醛再在乙醛脱氢酶（ALDH-2）的作用下变成对人体无害的乙酸，并以尿液的形式排出到体外。图 1 酒精在人体内代谢过程研究结果表明，人体在饮酒后，大部分的酒精都会经过静脉血管进
6、入到人的肝脏，通过降解酶的一系列处理以后进入到体循环中，剩余的少量酒精最终会还是会被氧化，通过尿液、汗液、呼吸等多种途径以水和少量二氧化碳的混合形式从人体内排出到体外。酒精在人体内的分解和代谢过程首先是通过乙醇脱氢酶作用将乙醇脱氢生成为对人体有害的乙醛，若个体在饮酒后不能够及时将体内产生的乙醛进行降解，它就会在个体的血液和肝脏内大量积累，当个体血液中的乙醛达到一定的水平后，身体就会随之产生一些不适的生理反应，如面部泛红、恶心、头晕、心跳频率加速和呼吸困难等多种反应。饮酒后人体内产生的乙醛主要是通过乙醛脱氢酶的作用来进行分解和代谢的，因此个体在大量饮酒以后，体内的酒精进行代谢的关键酶之一就是乙醛
7、脱氢酶。由517个氨基酸组成的多肽形成的乙醛脱氢酶，主要集中在人类的肝脏中，其次就是人的心脏和大脑中的含量较高。位于第12号染色体上的ALDH-2基因易发生基因突变，ALDH-2基因的正常等位基因为ALDH2*1，它的第12个外显子的rs671基因多态性有可能会发生碱基G到A的替换(G504A)，这样进行替换的结果就导致了编码蛋白的第504位的氨基酸从原来的谷氨酸(Glu)变成赖氨酸(Lys)，进而使得突变后的基因编码出的ALDH-2失活，成为突变的等位基因ALDH2*2，而且ALDH-2基因的等位基因具有高度的遗传多态性，可以直接影响乙醛脱氢酶的代谢功能活性。ALDH2基因杂合子突变型(AL
8、DH2*1/*2)表达的乙醛脱氢酶的酶活性仅为野生型(ALDH2*1/*1)的6.25%，ALDH-2纯合子基因型(ALDH2*2/*2)表达的乙醛脱氢酶的酶活性也仅是野生型的0%。根据分子流行病学证据显示，ALDH2*2等位基因几乎仅出现在东亚人群，而在白人和黑人中却至今未发现有等位基因缺失者，以日本人和中国人居于首位。因此乙醛脱氢酶的缺乏使亚洲人成为发生酒精不耐受的高危人群1。人体对酒精的氧化分解过程的代谢速度较为恒定，不受人体血液中酒精浓度含量高低的影响。个体的饮酒量多少主要是取决于体内进行酒精分解和代谢的代谢酶基因的遗传多态性。当乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶在人体中的含量占有比例较多时，体内
9、酒精代谢消耗的速度就比较快，代谢酶能够及时代谢掉体内产生的乙醛，使人在饮酒后不会产生不适反应，而会产生令人舒适愉快的感觉，从而使这类人易成为酗酒人群；而乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶在人体内占比例较少时，那么就会导致一些人在大量饮酒后产生面红、头痛、恶心等一系列的不适反应，在一定程度上限制了对酒精的使用和摄入量，使这类个体不易成为酒精依赖者2。由此可见，ALDH-2与酒精依赖性具有一定的相关性。个体体内的乙醛脱氢酶含量水平越高，个体对酒精的依赖性就可能会更强，反之个体体内乙醛脱氢酶越低，人对酒精的依赖性就可能更弱。在我国，酒精代谢的关键基因突变率较高，但采取的控制饮酒行为的措施较少，因此在今后的饮酒行
10、为干预研究中应采取融合现代科学技术的健康教育措施。二、ALDH-2基因型的人群频率分布。ALDH-2的长度为43438bp，具有13个外显子。ALDH-2基因型可分为两种：野生型和突变型。研究表明，ALDH-2基因与人类的酒精代谢和各种疾病有关。不同ALDH-2基因型的人群对酒精的代谢能力有着明显的差异3。ALDH-2基因不仅与人的酒量大小有着密切关系，并且它还与人类的多种疾病也有一定的关联。因此，关于ALDH-2基因与人类疾病的研究已成为热点。表 1 ALDH-2各个基因型的酶活性以及中国人群中的频率分布基因型乙醛脱氢酶硝酸脂酶活性中国人频率ALDH2*1/*1100%100%7%ALDH2
11、*2/*113-14%8-15%32%ALDH2*2/*22%6-7%61%ALDH-2是酒精在人体内进行代谢的关键酶。目前，已经充分证实了ALDH-2基因对酒精的代谢具有一定的影响，还有它与酒精依赖的风险也有很强的相关性。国内外科研人员对酒精依赖患者的酒精代谢酶基因多态性进行研究后表明，乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶的基因多态性在不同地区和民族之间存在着很大的差异。ALDH-2的等位基因在亚洲人群中的出现的频率最高，其频率多通常为60%至80%，在日本人群中出现的频率约为85%，而在欧美的白种人出现的频率是较低的。在我国，藏族人群的基因型中出现ADH3*1和ADH*2等位基因频率分别为92.21%和
12、7.79%；等位基因ALDH2*1和ALDH2*2出现的频率分别为77.79%和22.21%。上海的汉族人群基因型中有25%的频率出现ALDH2*2等位基因。武汉的汉族人群基因型中出现ALDH2*2的频率为12%4。我国汉族和藏族人群基因中的ADH3等位基因频率差异十分显著，而两个民族中ALDH-2的分布却没有太大差异。在地域分布上ALDH-2基因呈现出北高南低的表现。有研究表明，性别和体重对于乙醇在个体的代谢过程产生的影响较小，这也反应出了ALDH-2基因型对酒精的代谢具有决定性的作用。三、ALDH-2与疾病的相互关系。酒精在人体内进行代谢的过程中，乙醛脱氢酶是进行代谢的重要酶之一。而研究发
13、现亚洲人群中大约有30%到40%的人体内的ALDH-2基因都存在这不同程度的功能缺陷。这类ALDH-2基因存在一定缺陷的人在饮酒后不能够及时有效地代谢掉新生成的乙醛，导致体内乙醛不断积累，使乙醛的浓度过高，导致脸红，通常被称为“东方红”5。众所周知，过量饮酒会对人体产生很多的危害。尤其是会损害许多器官和组织，例如神经系统，消化系统等。目前，酗酒已经是影响我国乃至世界的每一个国家的公民健康的一大社会问题，全球每年因酗酒而引起的各种交通事故及各种疾病导致的死亡率常年居高不下。目前把乙醇及其代谢产物乙醛列为了人类致癌物之一。近年来,由于现代医学分子流行病学的发展飞快，饮酒与消化系统以及癌症之间的关系
14、又得到了进一步的阐明。已经有越来越多的科学证据表明，大多数人类疾病的起源都与基因密切相关。例如，ALDH-2与胃肠道疾病、白血病、帕金森病和心血管疾病密切相关。（一）、ALDH-2与消化道疾病的关系。胃癌是由于人体胃黏膜上皮产生恶性肿瘤而导致的一种人类疾病。目前胃癌在我国各类恶性肿瘤中的发病率居于首位。目前认为，该疾病的患病原因主要是由幽门螺杆菌（Hp）感染而引起的。CHOSH等使用DNA序列分析和限制性片段长度多态性分析等方法，发现ADH1B基因rs17033和rs4147536位点与亚洲人群的胃癌产生有关。Yang等人的研究结果表明，具有ALDH-2基因rs671等位基因的人群患上胃癌的概
15、率要明显高于纯合GG基因型的人群6。KAGEMOTO等人发现具有ADH1B基因rs1229984位点的GG基因型的人群患上食管鳞状细胞癌的概率要远远高于具有AA和AG基因型的人群 7。事实表明有酒精依赖症的患者胃癌、结肠癌的发病率要比一般人群高得多。据推测，其发病原因可能是ALDH-2基因突变后丧失去了酶活性，从而大大降低了体内代谢乙醛的氧化速率，乙醛在体内积累过多又会促进儿茶酚胺的释放，从而引起面红、恶心、心跳加速等令人不适的反应，以此来使个体产生不易于接受乙醇类物品的表现，从而使个体相对减少饮酒量，使个体产生对乙醇依赖的天然抑制生理作用8。由于ALDH-2*1/*2的表达是半显性的，其活性
16、远低于ALDH-2*1/*1，但是生成的乙醛脱氢酶的活性并不低，饮酒后产生的不适反应相对较轻.（二）、ALDH-2与白血病之间的关系。白血病是一种由于造血干细胞发生恶性克隆的人类疾病。通过将ALDH-2基因导入K562细胞，王季石等人发现高度表达的ALDH基因是能够促进K562细胞的增殖，并有效减少了氧自由基引起的氧化损伤8。未来也许可以通过ALDH-2基因来解决白血病细胞增殖失控、分化障碍等问题，应运而生出新的白血病治疗方法。（三）、ALDH-2与帕金森（PD）之间的关系。帕金森氏病（PD），是老年人神经系统的常见的一种退行性疾病。帕金森病的主要诱因是多种因素之间的相互作用。当前，我国目前面临着人口老龄化的问题，所以关于如何治疗帕金森病的研究也越来越被人们所重视。研究发现，乙醛脱氢酶可以通过氧化和挥发神经毒性产物来达到解毒的目的。通过PCR
