治疗药物监测的种类、方法及学科发展

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1、 治疗药物监测的种类、方法及学科发展 摘要本文从临床开展治疗药物监测药物种类的变化、分析监测方法技术和交叉学科的发展等多个方面阐述了近年来治疗药物监测学科的研究进展。液质联用和免疫检测法是临床常用方法，准确、快速、经济的检测方法是未来技术发展的重点，药物基因组学、游离药物浓度监测技术和群体药动学（PPK）将成为未来治疗药物监测领域重要的发展方向。关键词治疗药物监测；个体化给药。治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）是一门新兴的临床药学分支学科，在临床治疗中TDM通过高灵敏性的现代分析技术对生物样本中药物及相关活性代谢物的浓度进行定量分析，结合临床指标确定

2、药物有效治疗浓度范围，以确保药物剂量适当，避免药物毒副反应，提高药物疗效。国内治疗药物监测兴起于20世纪70-80年代，最初仅用于分析临床毒物，经过30多年的发展，如今已成为指导临床合理用药的重要工具。根据国家卫计委的规定，我国三级甲等医院药学部均已设立治疗药物监测室，并在临床开展TDM工作。随着监测药物种类的日益增多，检测方法的快速发展，并且在多学科交叉的推动作用下，治疗药物监测学科建设有了长足发展。目前临床上开展TDM的药物涉及免疫抑制剂类药物、精神药物、抗肿瘤药物、心血管类药物、抗真菌药物及抗生素等多个种类数十种，为临床合理用药提供了重要依据。近年来，TDM通过先进的计算机软件结合药动学

3、、药效学原理，设计或调整临床给药方案，能够实现个体化用药，减少因经验用药和个体差异导致的用药盲从性，减少药物不良反应。本文将通过该学科在监测种类、监测方法和交叉学科发展三个方面综述近年来TDM的研究进展，并结合目前TDM的不足之处，以期为未来的发展方向提出建设性的意见。1 TDM药物种类进展 临床上遴选是否需要进行监测的药物主要遵循以下几个原则1-6:（1）治疗窗窄的药物。这类药物的治疗浓度与其毒性浓度接近，极易中毒，只有通过TDM调整剂量，才能保证用药安全有效。如地高辛的有效血药浓度范围仅为0.52 ngmL-1,有效浓度与中毒浓度极为接近，因此，监测地高辛血药浓度对避免药物产生毒性作用具有

4、重要意义。（2）存在影响药物体内过程的病理情况，如当患者肾功能受损时，若服用万古霉素等以肾清除为主的药物，则会出现清除率下降和毒副反应风险增加的情况，此时应及时监测万古霉素浓度，以避免药物蓄积，产生毒副反应。（3）难以获得稳定、可控的血药浓度的药物，如苯妥英钠应用一定剂量后，血药浓度非线性急剧增加，有中毒危险，因此需要监测血药浓度。（4）不同治疗目的需不同的血药浓度，如应用地高辛治疗心房扑动时，血药浓度需要达到2 ngmL-1,且不会引起毒性反应，但在治疗慢性充血性心力衰竭时，该浓度会导致严重的心律紊乱等毒副反应，因此需要借助TDM将地高辛血药浓度准确控制在治疗所需的范围内。（5）长期用药后不

5、明原因引起药物的疗效降低或毒性增加，如苯巴比妥长期使用易导致机体反应性减弱，药效降低，必须通过逐步增加剂量来达到原来的疗效，故因结合血药浓度监测来调整疗效。（6）药物中毒症状与剂量不足而造成病情恶化的症状相似，而临床又不能准确明辨。如普鲁卡因胺等抗心律失常药物在血药浓度过高时也会引起心律失常，故应通过监测血药浓度判断导致其不良反应的准确原因。（7）药物代谢存在较大的个体差异，特别是因遗传因素导致药物代谢存在多态性的药物。如CYP2D6的底物药物去甲替林，这类药物代谢酶在人群中存在快代谢人群和慢代谢人群，不同人群的血药浓度存在显着差异，所以应该结合TDM指导个性化给药。（8）具有非线性药动学特征

6、的药物。如苯妥英钠血药浓度与剂量不成比例关系，药动学参数随剂量改变，在调整剂量时容易造成药物中毒，所以要及时监测血药浓度，避免毒副反应的发生。临床上并非所有的药物都需要进行浓度监测。当药物在临床治疗中有明显疗效指标时，观察临床指标的效果优于监测血药浓度，如降压药通过血压数值就能反映治疗效果。当药物的治疗效果与血药浓度无明显相关性时，血药浓度则无法预测疗效，如治疗尿路感染的药物药效仅与尿药浓度有关。当药物安全浓度范围广时，监测血药浓度则意义不大。目前临床常见的TDM药物种类包括免疫抑制剂（如环孢素、他克莫司），抗肿瘤药（如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶），精神药物（如苯妥因钠、丙戊酸），抗生素（如万古霉素）

7、，抗真菌药（如伏立康唑、伊曲康唑），心血管系统药物（如地高辛），平喘药（如氨茶碱），抗病毒药（如依非韦伦），中药（如乌头）等。在过去的研究中，部分药物在体内的药动学、药效学关系已经明确，在临床TDM中也得到广泛应用。例如，抗肿瘤药甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）5,由于药物代谢个体差异大，容易在治疗剂量时出现毒副反应，因此临床需要进行TDM.大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate,HDMTX）静脉滴注是其重要的治疗方案之一，使用时通常需要联合使用作为解毒剂的甲酰四氢叶酸钙（calcium folinate,CF），以减少不良反应。临床治疗一般在0,24,48,

8、72 h及后续必要时间点取全血样本处理后监测血浆/血清中MTX浓度，根据各时间点浓度来判断药物是否在体内产生蓄积，一旦超过安全范围即提示医生采取相应抢救措施。随着新药研发、分析测试技术的快速发展以及遴选TDM药物的标准更新，需要进行TDM的药物种类也在不断发生改变。新药应用于临床治疗药物监测前，需要进行药动学研究，考察血药浓度影响因素、药物相互作用、药物代谢酶作用、剂量-血药浓度-临床疗效-毒性的关系。例如抗肿瘤药物中5,甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、伊马替尼等的药动学、药效学关系较明确，TDM可用于指导临床用药。其他种类抗肿瘤药物的TDM研究也在开展中，如研究发现铂类药时曲线下面积（AUC

9、）与血液毒性、骨髓抑制有关，长春碱类AUC与神经毒性有关，拓扑替康稳态血药浓度（Css）与血小板下降有关。又如抗病毒药物依非韦伦7,由于遗传、合并用药、病理生理等因素的影响，个体间血药浓度差异很大，应用TDM结合基因型指导依非韦伦个体化用药方案设计，具有良好的临床疗效和经济效益。此外，药物相互作用（drug interactions,DIs）对药物代谢的影响也是TDM研究的重要内容。例如，Spina等8将TDM与体外代谢物研究、病例报告和前瞻性研究结合，发现抗癫痫药物（antiepilep-tic drugs,AEDs）与新型抗抑郁药物（new antide-pressants,ADs），新型

10、抗精神病药物（new antipsy-chotics,APs）间存在显着的临床药动学药物相互作用。如丙戊酸通常被认为是一类代谢酶抑制剂，而近来研究发现在某些APs（如阿立哌唑）的代谢中，它起到了剂量相关的激动作用。因此，药物相互作用对患者联合用药时的药物选择和剂量选择给出了新的指导意见。当越来越多新药进入TDM名单的同时，也有药物逐渐退出TDM.例如平喘药氨茶碱9,过去它曾作为临床TDM常规项目，但检测率不高，近年来更有降低的趋势，而且临床用药剂量改良发现其小剂量也能发挥作用；除此之外，氨茶碱缓控释制剂的广泛应用以及考虑到成本-效益因素，使得目前氨茶碱的TDM趋于减少。目前，美国用药指南将TD

11、M推荐等级分为“必要、强力推荐、推荐、潜在获益、待评估”5个等级，对于不同种类药物实施TDM的必要性具有指导意义。例如，当随机对照实验显示TDM的实施对药物的疗效和毒副作用有明显的改善，且药物经济学研究显示TDM能够获利时，可将该药物的TDM推荐等级定为“强力推荐”10.2 TDM方法学进展 随着分析测试技术的不断发展，应用于TDM的方法也在不断推陈出新，目前应用最广的两类方法是色谱分析法和免疫分析法。这两类方法具有良好的灵敏度、精密度和选择性，能满足临床检测和临床前研究的需要。2.1色谱分析法 应用于TDM的色谱方法有高效液相色谱法（HPLC）、液质联用法（LC-MS或LC-MS/MS）、超

12、高效液相色谱法（UPLC）、超高效液相色谱 串 联 质 谱 法 （UPLC-MS/MS）、气 相 色 谱 法（GC）、气质联用（GC-MS）、薄层色谱法（TLC）等。色谱分析法具有发展快、适用性强、能快速设计出新的方法、灵活性好、定量准确、选择性好、灵敏度高、精密度高等优点。但此方法也有一些不足：如仪器设备价格较高，技术掌握较难；检测时间较长；样品需要预处理。因此，我们仍需要进行方法的建立、探索和改进1,11.2.1.1高效液相色谱法（HPLC） 这是目前TDM中应用最广泛的分析方法。该法具有选择性、精密度和准确度较高的优点，但需要在分离前进行生物样品前处理，操作费时。目前HPLC在TDM中的

13、应用发展有：（1）与紫外分光光度计（HPLC-UV）或荧光检测器联用12,降低与MS联用成本，利于推广；（2）HPLC柱切换平台搭建13,大幅简化前处理过程，减少出错；（3）应用衍生化技术，改善分离度、响应性和物质的不稳定性；（4）结合在线柱萃取技术14,简化样品处理，无需内标；（5）与质谱联用，这也是目前HPLC最受关注的发展方向。2.1.2液相质谱-色谱联用技术（LC-MS或LC-MS/MS） 高效液相色谱（HPLC）为分离系统，质谱（MS）为检测系统。其优点有：（1）色谱分离能力强；（2）质谱选择性高，灵敏度高，能提供相对分子质量和结构信息；（3）仪器运行成本低，无需专用试剂盒；（4）特

14、异性高，精密度高，不受代谢产物及其他药物影响；（5）可同时检测多种药物；（6）标本量减少，标本 制 备 简 化。这 些 优 秀 性 能 使 得LC-MS在TDM中的应用越来越多，将使之逐渐成为主流技术。朱乐亭等15建立了人血浆中甲氨蝶呤（MTX）浓度测定的HPLC-MS/MS方法，在0.011molL-1内线性良好，日内和日间的精密度RE和准确度RSD均在1内，MTX在低、中和高浓度的回收率为92.2%100.5%,该方法快速、简便、准确、稳定，适用于MTX的血药浓度监测和药动学研究。姚芳等16建立了同时测定血浆中异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）4种抗结核药物浓度的L

15、C-MS/MS方法，H、R、Z、E的线性范围分别为4.004200.2,20.061 003,20.121 006,0.801 240.06 ngmL-1,检测限分别为1,2,2,0.2 ngmL-1,RSD分别为1.74%,1.68%,1.46%,1.32%,方法线性关系良好，结果稳定可靠，能够满足抗结核药物生物利用度和药动学研究的要求，制定个体化给药方案，为临床合理用药提供参考。2.1.3超高效液相色谱（UPLC） 该法采用小于2m颗 粒 度 的 色 谱 柱 填 料，能 够 耐 受 高 压，与HPLC相比，具有分析速度更快、信噪比、峰宽和分离度更好、柱效更高、峰信息更丰富、进样体积小、溶剂消耗少的优势。但同时UPLC也有预处理要求更高，操作更复杂的缺点。与质谱联用时，UPLC-MS/MS离子化效率更高，基质效应减小17-19.陈文倩等20建立了UPLC-MS/MS同时测定肾移植患者全血中环孢霉素A、他克莫司、西罗莫司、霉酚酸及泼尼松龙的方法，方法操作简便、检测效率高，获得用药信息全面，适用于免疫抑制治疗中多种药物的血药浓度监测。UPLC在近5年来TDM的研究中发展迅速，在未来还会继续保持发展态势。