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1、l 个人从事药物质量研究分析好几年了，关于药物破坏性试验坛子有很多讨论现在只想说说个人的一点看法，和大家分享一下个人理解，抛砖引玉，希望高手多多指教一 有没有标准指导原则参考，放在质量研究的哪部分问题二 是如何做，需要什么样的条件三 是破坏性试验要达到什么样的标准才算完成谈强制降解试验正文审评四部 黄晓龙摘要：本文简要介绍了强制降解试验的定义、目的与常规的考察项目及试验条件，为规范这方面的研究提供参考。 关键词：强制降解试验 目的 考察项目 试验条件 强制降解试验是指将原料药或制剂置于比较剧烈的试验条件下，考察其稳定性的一系列试验。一般而言，该试验的目的主要有以下两方面：一是通过考察药品在一系
2、列剧烈条件下的稳定性，了解该药品内在的稳定特性及其降解途径与降解产物。例如，通过高温降解试验，可以了解所考察的药品在高温条件下是否稳定；如果不稳定，大致在何种条件下不稳定，该药品又是通过何种降解途径得到何种降解产物。其二，这些试验也能在一定程度上对有关物质分析方法用于检查降解产物的专属性进行验证。 对于创新药，由于对其各方面的性质均不够了解，因此，通过设计比较完整的强制降解试验，可以比较全面地了解其稳定特性，从而为制剂处方、工艺的设计，以及产品储存条件的确定等提供有益的参考。所以对于创新药而言，通过强制降解试验来了解药物的稳定特性就显得尤为重要。对于仿制药而言，如果已有充分的文献资料对该药物的
3、稳定特性及其降解途径与降解产物进行比较全面的阐述，则没有必要再通过强制降解试验来重复了解这些背景知识。此时，强制降解试验的目的主要就是为了验证降解产物分析方法的专属性。并且，由于国内在进行有关物质研究时，一般不对各有关物质进行定性研究，也无相应的杂质对照品，所以在对有关物质的分析方法进行验证时，很难用杂质对照品对方法的专属性、检测限等进行验证。故作为对有关物质分析方法验证的一种补充，国内在制定相关指导原则时，要求对原料药及制剂进行必要的强制降解试验，以考察分析方法的可靠性。 经查阅国内外相关的指导原则，均未对强制降解试验的具体项目与试验条件作明确的规定。国内的部分研发单位在进行该项研究时，由于
4、未充分理解该项试验的目的，所做的研究根本达不到强制降解试验的要求。基于以上现实情况，本人在查阅相关资料的基础上，综合提出了强制降解试验的常规项目与部分试验条件，供大家参考。 根据强制降解试验的目的，该项试验一般应考察药品在酸、碱、高温、强光、氧化等因素影响下的稳定性。对固体状态的原料药而言，一般还需分别考察该原料药在固体和溶液状态下的稳定性。另外，为全面了解该药品的稳定特性及其降解途径，还可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解试验，例如，可以考察样品溶液分别在中性、酸性或碱性条件下对高温或强光的稳定性等。 在设计各项目的具体试验条件时，应结合该药的剂型、工艺条件等进行综合考虑，只要达到了强
5、制降解试验的目的，所选的试验条件就是合理的。由于各药品的化学结构、剂型、工艺条件等各有不同，很难提出一个统一的试验条件，下面所介绍的各降解试验的条件仅供大家在研究中参考： 1酸降解试验 一般选择0.1N的盐酸，在室温或加热条件下进行考察。酸液的浓度、考察的温度与时间均可根据具体品种，在前期预试验的基础上灵活确定。 2碱降解试验 一般选择0.1N的氢氧化钠溶液，在室温或加热条件下进行考察。碱液的浓度、考察的温度与时间均可根据具体品种，在前期预试验的基础上灵活确定。 3高温降解试验 可分别在固体和溶液状态下进行考察，具体的考察温度与时间均可根据具体品种，在前期预试验的基础上灵活确定。例如，可分别在
6、60、80考察30天，或在130考察8小时。 4光降解试验 可分别在固体和溶液状态下进行考察，具体的光强度与考察时间可根据具体品种，在前期试验的基础上灵活确定。例如，可按照ICH的Q1B指导原则进行2个循环的考察：先经一百二十万勒克斯（Lx）小时的冷白荧光灯照射，再经200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射。 5氧化降解试验 主要在溶液状态下进行考察，氧化剂可采用饱和的氧气或不同浓度的双氧水，分别在室温或加热条件下进行考察。 在以上试验结束后，应根据试验的目的与结果，总结得出明确的结论：药品在各种条件下的稳定特性、降解途径与降解产物，有关物质分析方法是否可用于检查降解产物等。l ICH Q2上说得
7、比较笼统，实际上也不可能要求得很详细，药物降解千差万别，只能多试验，看到不少公司将这部分放在稳定性试验里，个人认为还是放在方法验证专属性里为好。如果要深入研究的话，推荐很不错的一本书，网上可以找得到的：Pharmaceutical Stress Testing二，三，怎么做，涉及到设计问题，一般强酸，强碱，氧化，高温，高湿，强光，浓度或强度根据药物性质来定，个人所做实验一般降解5%-10%，对于某些性质很稳定的药物，几个条件中至少要有一个药物能降解即可。这些条件要准确记录下来，要能重现。每个条件都要用DAD,PAD扫描看纯度。l 求助破坏性试验的具体实施新药或仿制药申报时其中质量研究部分下专属
8、性试验里的破坏试验该如何实施，比如：1.强碱破坏试验，用多少浓度，加多少量，加完后需要加热破坏还是常温震摇？2.破坏试验是将供试品预先加热还是配成供试品溶液再加热？3.破坏试验是在多大的光强度照射下进行？4.双氧水破坏用多大量，破坏后怎么取出双氧水？碱降解采用0.1mol/L1mol/L的氢氧化钠溶液，具体浓度和量，视降解程度而定，对于采用HPLC法测定降解产物时，以主成分计算，一般降解10左右；为了加快反应或者提高降解强度，必要时可以加热或提高浓度；1. 对于原料药一般直接进行，有时可考虑水溶液或混悬液的降解；3.光照试验条件可采用4500LX；4.氧化降解通常采用30%的过氧化氢溶液，用量
9、也是视降解程度而定。首先你应该明确破坏性试验的目的：一是通过考察药品在一系列剧烈条件下的稳定性，了解该药品内在的稳定特性及其降解途径与降解产物。其二，这些试验也能在一定程度上对有关物质分析方法用于检查降解产物的专属性进行验证。 既然试验的目的是确定可能出现杂质的来源，并证明分析方法专属性强，杂质与主峰分离度良好。因此对于强酸、强碱及强氧化剂的浓度及时间、取样方式等没有明确的规定。具体品种具体模索，初步试验了解样品对影响的因素，酸、碱、氧化等条件基本稳定情况后，进一步调整破坏试验条件，只要，使药物有一定量的降解，并对可能的降解途径和降解机制进行分析，保证实验的意义即可。实验一般的浓度范围为：强酸
10、：0.11.0mol/LHCL溶液或视情况调节强碱：0.11.0mol/LNaOH溶液或视情况调节强氧化剂：30%的H2O2或视情况配置不同浓度的溶液但在研究中应注意如下的问题：1、破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，失去破坏性试验意义。一般样品含量控制在85%90%范围（归一化法）主成份含量占绝大部分，已产生一定量的降解产物与样品长期放置的降解情况较接近，此情况下，破坏性试验的结果更具有实际意义，像楼主所说的碱破坏主药基本没有的结果是不能采用的。2、在进行酸、碱、强氧化破坏试验时，每个试验最好都要做相应的空白破坏溶剂的试验作为辅助。看了3楼推
11、荐的文章，很有收益。根据以前接触到的ICH等相关规定，补充两点意见，供参考：1.强制破坏试验的主要目的在于验证有关物质检测系统的性能；而对考察药品的稳定特性、降解途径、降解产物的试验则是通过确证试验即中国药典稳定性试验中的因素试验完成的。2.试验条件一般由实验者设计，包括试剂浓度、试验温度、温度选择，试样以固体还是液体状态进行等等，掌握的尺度在于破坏程度控制在少部份破坏（常以5%左右为宜）。也有推荐的条件，与上面所见文章所述相仿。3.特别提示，有些试样本身很稳定，在推荐条件下甚至远远超过推荐条件下仍然稳定。此时可以据实报告，而对检测系统的验证应该依靠其他方法，比如对粗品、中间体的检查，样品中加入已知杂质进行的检查等等。5网络借鉴
