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1、第七节多次重复给药的药物动力学,1,高级培训,重点掌握概念：稳态、平均稳态血药浓度（坪血药浓度）、积累系数、达稳时间（达坪分数）、负荷剂量、波动百分数及波动度的概念、实际运用中的意义以及影响因素。 灵活掌握如何通过调节给药剂量及给药时间间隔达到期望药物浓度。 熟悉单室模型静脉注射多次给药后的药时曲线及相关公式。 了解其他符合线性动力学特性的药物多次给药后的药时曲线及公式,本节重点,2,高级培训,临床上多数药物是多次给药方能达到期望的治疗浓度 可调节的参数：给药剂量X0及给药间隔。 适用叠加原理：假定先给剂量不影响后给剂量的药动学。药物按照一级动力学消除。 单次给药的AUC等于稳态时某给药间隔内
2、的AUC。 符合非线性动力学 的药物不可以用叠加原理预测多次给药后的血药浓度,概述,3,高级培训,4,高级培训,1、多次（n次）静脉注射给药体内药量的动态变化 首次静注后，体内最大药量为（X1）max，给药间隔体内最小药量为（X1）min,一、单室模型静脉多次重复给药,经药间隔,给予相同剂量,经药间隔,给予相同剂量,5,高级培训,则，依此类推，至第n次,设,则,r为多剂量函数,6,高级培训,经n次给药体内的最大剂量、最小剂量血药浓度的变化分别为,7,高级培训,2、稳态水平时的最大血药浓度(Css)max和最小血药浓度(Css)min 稳态：随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，直至达到稳态水平
3、。此时，进入体内的药量等于药物消除量，单次给药的AUC等于稳态时某给药间隔内的AUC,稳态时的函数方程为,因此，已知某一药物的动力学参数Vd、k，只要X0和值给定后，即可按上述公式算出药物在经时过程中稳态时的药量和血药浓度,对药物的安全有重要意义！小于MTC,8,高级培训,3、稳态时间的“坪”血药浓度 它表示稳态时间隔期间的“坪”血药浓度，定义为,4、积累系数 多次给药造成药物在体内积累，其积累程度用积累系数R表示。R的定义为，重复多次给药达稳态时的“坪”血药浓度与一次给药后的“坪”血药浓度的比值,按定义，当n1时,给药频数,R与消除速度常数与给药时间间隔有关，与剂量无关,9,高级培训,5、达
4、稳时间（达坪分数）： 药物浓度达到稳态水平的某一百分数所需要的时间,假设fss为稳态水平的某一比值，即,取对数,当fss90时,当fss99时,结论：达稳时间与消除半衰期有关，与剂量、给药时间间隔、给药次数均无关,10,高级培训,6、负荷剂量 血药浓度达到稳态往往要经过较长的时间，尤其是半衰期长的药物，为了及早达到稳态水平，此时首剂要大于维持量若干倍，凡是首剂即达到稳态水平的剂量称为负荷剂量其关系式,为负荷剂量，X0为维持量，首先给予负荷剂量，然后给予维持量，这样体内药量始终维持在稳态水平。通常所谓“给药间隔等于药物半衰期、首次剂量加倍”原则，系出于此,基于稳态时的最小血药浓度等于第一次给药后
5、的最小血药浓度,11,高级培训,绝大多数药物是采用口服途径多次给药的。它的动力学性质常用单室模型一级吸收和一级消除过程描述。其方程式按一次给药的每一指数项乘以多次剂量函数,二、单室模型血管外途径多次给药的动力学,并令其函数式中ki等于每一指数项的速率常数,该式可以估算出任一给药间隔内，任一时间的血药浓度,12,高级培训,1、稳态和稳态“坪”血药浓度 上式中当n足够大，给出稳态水平公式,稳态“坪”血药浓度为,给药频数,13,高级培训,2、稳态水平时的最大血药浓度和最小血药浓度： 多次给药时的F值不变，就可以求出稳态时最大血药浓度的药峰时间,14,高级培训,3、积累系数 最大血药浓度不宜用于积累系
6、数估算，但在后分布相,4、血药浓度达到稳态水平的某一百分数所需要的时间,当ka/ k10时，上式可简化为,可见，吸收速度常数远远大于消除速度常数时，达到稳态水平某一分数所需时间为药物消除速度常数的函数。另一种情况，fss对ka依赖性大，ka值小，fss越大，且达到稳态或某一百分数所需时间就越长,kak，且较大时,15,高级培训,5、负荷剂量,基于稳态时的最小血药浓度等于第一次给药后的最小血药浓度,16,高级培训,1、多次（n次）静脉滴注给药体内药量的动态变化 静脉滴注给药的速率为k0，滴注时间为T，给药间隔为，则第一次给药后，最大血药浓度(C1)max和第二次滴注瞬间，最小血药浓度(C1)ma
7、x的表达式分别为,三、单室模型静脉滴注重复多次给药的动力学,第二次以同样的速率和滴注时间给药后，最大和最小血药浓度分别为,17,高级培训,18,高级培训,依此类推，至第n次给药后,设,则,r为多剂量函数,19,高级培训,ti为滴注停止后算起的时间，当tiT时，血药浓度达到最小,下降段,第n+1次滴注时的血药浓度,上升段,ti为上次滴注停止后算起的时间，T为再次滴注的时间,20,高级培训,2、稳态水平时的最大血药浓度与最小血药浓度 随着给药次数增加，血药浓度不断递增，直至达到稳态水平。此时最大和最小血药浓度保持恒定，药物在稳态水平时经时过程的公式，可由n趋向无穷大时求得，即,21,高级培训,3、
8、稳态时间的“坪”血药浓度 达到稳态时一个周期间的“坪”血药浓度，根据定义可证明,k0T为每次滴注的剂量,4、积累系数 重复多剂量静脉滴注的积累系数R可以定义为药物达到稳态水平时的最大血药浓度与一次给药后的最大血药浓度的比值,22,高级培训,5、药物浓度达到稳态水平的某一百分数所需要的时间 仍可以按照下式估算,当fss90时,当fss99时,23,高级培训,6、负荷剂量 为了使血药浓度及早达到稳态水平，也可以采用类似于静注或口服给药的办法，即给予负荷剂量,以 代替 ， 代替 得,若T*T，即滴注时间不变,即负荷剂量的滴注速度，等于维持剂量的滴注速度与积累系数之积,24,高级培训,四、多次给药血药
9、浓度的波动程度,多次给药达到稳态时的峰浓度与谷浓度之差或比与药物的半衰期、给药时间间隔、给药方法等因素有关。药物血药浓度的波动程度不同，对临床效果和毒副反应有很大的影响，特别是有效血药浓度范围窄的药物。 表示血药浓度波动程度的方法： 1、波动百分数（PF）： 或者： 2、波动度（DF,25,高级培训,对于单室模型药物多次静脉注射给药时，上述3种波动程度的表达式分别为,由此可见，波动程度与k或T1/2与有关，一般T1/2对正常人来说是恒定的，故主要通过调整来实现对波动程度的调节,26,高级培训,五、重复多次给药的动力学特征总结： 体内药量随给药次数的增加而增加，有叠加现象。 积累速率随给药次数的
10、增加而递减。 当给药次数充分大时，血药浓度在某一水平上下波动，即达到稳态水平。 如何影响： 半衰期、给药剂量、给药时间间隔决定稳态水平； 半衰期决定达到稳态水平所需时间； 对于治疗窗窄的药物，可以通过增加给药频率（减少给药时间间隔）以及减少单次给药的药量，来减小稳态时的血药浓度波动,27,高级培训,28,高级培训,4 双室模型，多剂量给药,一、血药浓度与时间的关系： 1、静脉注射： 2、血管外给药,多剂量函数,多剂量函数,29,高级培训,3、达到稳态时血药浓度与时间的关系,30,高级培训,二、负荷剂量,根据前述原理： 对于静脉注射,31,高级培训,若第二次剂量（维持量）于负荷量在体内完成分布后
11、给予，由于，若较大时，即取值在分布后期，则指数项， 故上式可简化为,对于血管外给药，首剂量与维持剂量的关系式更加复杂，但在一定条件下，最终可以得到与上式相同的关系式,32,高级培训,复习题,稳态、平均稳态血药浓度（坪血药浓度）、积累系数、达稳时间（达坪分数）、负荷剂量、波动百分数及波动度的概念、实际运用中的意义以及影响因素。 如何通过调节给药剂量及给药时间间隔达到期望药物浓度,33,高级培训,第八节 非线性药物动力学,34,高级培训,掌握非线性动力学的定义及其特点。 重点掌握如何判断是否具有非线性动力学特征。 熟悉产生非线性动力学的原因,本节重点,35,高级培训,药物动力学参数随剂量（或体内药
12、物浓度）变化，如半衰期与剂量有关，这类药物消除过程叫非线性动力学过程，也叫剂量依赖动力学。 产生原因： 吸收过程 肠壁的可饱和转运：核黄素、加巴喷丁、左旋多巴、巴氯芬、头孢布烯 肠代谢：水杨酰胺、普萘洛尔 胃肠道溶解度小而给药量大时：氯噻酮、灰黄霉素、达那唑 可饱和的胃肠分解：青霉素G、奥美拉唑、沙奎那韦,一、概述,36,高级培训,分布过程 可饱和的血浆蛋白结合：保泰松、利多卡因、头孢曲松、二氯嗪、苯妥英、华法林、丙吡胺 细胞摄取：甲氧西林（兔） 组织结合：丙咪嗪（大鼠） CSF转运：青霉素 出入组织的可饱和转运：甲氨蝶呤 肾消除 主动分泌：美洛西林、对氨基马尿酸 肾小管重吸收：核黄素、抗坏血
13、酸、头孢比林 尿pH的变化：水杨酸、右旋苯丙胺,37,高级培训,代谢过程： 可饱和的代谢：苯妥英钠、水杨酸、胆茶碱、丙戊酸 协同因素或酶限制：对乙酰氨基酚、乙醇 酶诱导：卡马西平 肝血流的变化：普萘洛尔、维拉帕米 代谢物的抑制作用：地西泮 胆汁排泄： 胆汁分泌：胆影酸、磺溴酞钠 肠肝循环：西咪替丁、异维A酸 注：上述红色表示最容易被饱和的过程,38,高级培训,药物消除遵守米氏方程。 消除半衰期随剂量的增加而延长。 AUC与剂量不成正比关系。 平均稳态血药浓度不与剂量成正比关系。 药物代谢物的组成和或代谢物比例可能受剂量影响,二、特点,39,高级培训,logc-t作图，上凸形曲线。 AUC-剂量作图，非直线,三、判断方法,AUC,40,高级培训,四、非线性药物动力学方程,式中Vm和km是非常重要的参数，它们与药物性质及酶过程有关。Vm代表最大消除速度,当,时，则上式成,令,则,低浓度时符合一级动力学过程,当,时，则上式成,高浓度时符合零级动力学过程,41,高级培训,五、容量-限制药动学的药物消除：一室模型，快速静注,1、半衰期对剂量的依赖性,积分得,整理得,根据该公式可以计算药物剂量在下降到某药量所需要的时间。,42,高级培训,何谓非线性药物动力学？有何特点？ 如何判断非线性动力学？作图解释,复习题,43,高级培训
