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1、第九节 混悬剂,1.概念: 混悬剂(suspensions)系指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相分散体系。 粒度0.5-10m 分散介质多为水,也可用植物油等。 非均相分散体系 热力学不稳定,一、概述,1,优质教资,2.制成混悬剂的条件,1)难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时; 2)药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂 形式应用 3)两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出 固体药物 4)为了使药物产生缓释作用等,都可设计成 混悬剂时 为了安全起见,毒剧药或剂量小的药物不宜制成 混悬剂,2,优质教资,3.混悬剂的质量要求,药物本身的化学性质应稳定,在使用或贮存期间含量应符
2、合要求; 混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同要求; 微粒大小均匀,在贮存过程中不变化; 粒子的沉降速度慢,沉降物分散; 有一定的粘度; 外用易涂布,3,优质教资,大多数混悬剂为液体制剂,但1995版中国药典开始 收载有干混悬剂,是按混悬剂的要求将药物制成粉 末状或颗粒状制剂,使用时加水即迅速分散成混悬 剂。这有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问 题,4,优质教资,4.混悬剂的吸收,影响混悬剂中药物的吸收的因素: 1)粒子大小 2)晶型 3)附加剂 4)粘度 5)各组分间的相互作用,5,优质教资,二、混悬剂的物理稳定性,一)粒子沉降 Stocks定律: V = 2 r2( 1- 2)g
3、/ 9 为增加混悬剂的稳定性: 减小微粒半径 增大分散介质的粘度 降低微粒与分散介质之间的密度差,加入助悬剂: , ( 1- 2) 亲水性,粉碎、研磨等,6,优质教资,二)微粒的荷电和水化 1.带电性 混悬剂中的微粒可因本身解离或吸附分散 介质中的离子而带电,具有双电层结构, 即有-电位。 2.水化膜 混悬剂中的微粒由于带电荷,可吸附溶剂 中的水分子在其周围形成水化膜,7,优质教资,三)絮凝与反絮凝,混悬剂中的微粒由于分散度大而具有很大的总表面积,微粒具有很高的表面自由能,这种高能状态的微粒有降低表面自由能的趋势,表面自由能的改变可用下式表示: G =SLA 式中,G-表面自由能的改变值; A
4、-微粒总表面积的改变值; SL-固液界面张力,8,优质教资,对于一定的混悬剂SL+是一定,只有降低A来降低微粒的表面自由能G,就意味着微粒间要有一定的聚集,故混悬剂属于热力学不稳定体系。但由于微粒荷电,电荷的排斥力阻碍了微粒产生聚集。因此只有加入适当的电解质,使-电位降低,以减小微粒间的电荷的排斥力。-电位降低到一定程度后,混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体,使混悬剂处于稳定状态,9,优质教资,在混悬剂中加入一定量的电解质后,可降低混悬剂的电位。电位降至2025mV范围内,微粒会形成疏松的絮状聚集体的过程称为絮凝(flocculation),加入的电解质称为絮凝剂,3.1絮凝,10,优质教资,
5、3.2反絮凝,向絮凝状态的混悬剂中加入电解质,使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。 反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同,11,优质教资,3.3絮凝与反絮凝混悬剂的沉降性质,12,优质教资,非絮凝,结饼,絮凝,斥力,引力,13,优质教资,四)结晶的增长与晶型的转变,4.1结晶的增长 4.1.1增长的原因 混悬剂在放置过程中,微粒的大小与数量在不断变化,即小的微粒数目不断减少,大的微粒不断增大,使微粒的沉降速度加快,结果必然影响混悬剂的稳定性,14,优质教资,4.1.2减少增长的方法 尽可能的使混悬剂的微粒大小保持一致, 避免小微粒不断溶解与大微粒不断长大,使沉降
6、速度变慢,同时加入抑制剂阻止结晶的溶解和生 长,15,优质教资,自然界中许多有机药物存在多晶型,但只有一种晶型最稳定,而其他亚稳定型都会在一定时间转化为稳定型。多晶型药物制备混悬剂时,由于外界因素影响,特别是温度的变化,可加速晶型之间的转化,4.2药物的转型,亚稳定型的药物,稳定型,药物微粒的沉降或结块,改变混悬剂的生物利用度,16,优质教资,如由溶解度大的亚稳定型转化成溶解度较小的稳定型,导致混悬剂中析出大颗粒沉淀,并可能降低疗效。 防止转型的措施: 向混悬剂中加入适量的亲水胶(如阿拉伯胶、甲基纤维素等)或表面活性剂(如聚山梨酯80等),能够延缓或防止微粒增大,防止结晶转型,17,优质教资,
7、五)分散相的浓度、温度,同一分散介质中,浓度,稳定性 温度-溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、混悬剂的网状结构等,18,优质教资,三、混悬剂的稳定剂,一)助悬剂 (二)润湿剂 (三)絮凝剂、反絮凝剂,19,优质教资,一)助悬剂,1.概念: 指能增加混悬剂中分散介质的粘度,从而降低 微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的添加剂。 Stocks公式的 , ( 1- 2) , 微粒的亲水性-防止结晶转型,20,优质教资,2.分类,1)低分子助悬剂: 甘油:多用于外用制剂 糖浆:用于内服,兼有矫味作用 2)高分子助悬剂 :分天然的和合成的两类 天然的高分子助悬剂 半合成高分子助悬剂 合成高分子助悬剂 触
8、变胶型助悬剂,21,优质教资,天然:主要是多糖类。阿拉伯胶(稳定的pH值为3 9)、西黄蓍胶(稳定的pH值为4 7.5)、琼脂、淀粉浆(2)。 硅皂土是天然的含水硅酸铝(外用,常用浓度为2% 3%。pH值7时,膨胀性更大,粘度更高,助悬效果更好)。 使用天然高分子助悬剂的同时,应加入防腐剂,如苯甲酸类、尼泊金类或酚类等,22,优质教资,半合成:甲基纤维素(稳定的pH值为3-11)、 羧甲基纤维素钠(用量多为1%,稳定的pH值为5- 10)、羟丙基纤维素等。它们的水溶液均透明。 合成:卡波姆、聚维酮,23,优质教资,触变胶型助悬剂:利用触变胶的触变性。 触变胶可看作是凝胶和溶胶的等温互变体系。
9、搅拌或振摇 凝胶 溶胶(等温) 静置,防止沉降,利于倾倒,例如2%单硬脂酸铝溶解于植物油中可形成典型的触变胶。皂土、硅酸镁铝在水中也可形成触变胶,24,优质教资,二)润湿剂,润湿剂系指能增加疏水性药物微粒与分散介质间的润湿性,以产生较好的分散效果的添加剂。 表面活性剂类 :HLB值在79之间。 如吐温类、泊洛沙姆、聚氧乙 烯蓖麻油类等 低分子溶剂类:常用的有乙醇、甘油等能与水 混溶的溶剂,25,优质教资,三)絮凝剂、反絮凝剂,絮凝剂使混悬剂处于 絮凝状态,以增加混 悬剂的稳定性; 反絮凝剂可增加混悬 剂流动性,使之易于 倾倒,方便使用,常用枸橼酸盐、酒石酸 盐、磷酸盐及一些氯化 物等,作用,种
10、类,26,优质教资,四、混悬剂的制备,1.分散法:(炉甘石洗剂) 将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散 程度,再分散于分散介质中制成的。 加液研磨:粉碎时,加液研磨,使药物更易粉碎, 微粒可达到0.10.5m。 1)制备流程如下 : 药物粉碎 加液研磨适宜粒度 加入稳定剂 加分散介质混匀,关键:使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀,以减小微粒的沉降速度,27,优质教资,2)采用的液体: 加液研磨,使用处方中的液体。1份药物+0.4-0.6份 液体,能产生最大分散效果。 3)亲水性药物:先干研磨到一定程度,再加液研磨, 至适宜的分散度,然后加液至全量。如氧化锌、炉甘 石、碳酸钙、碳酸镁、
11、磺胺类等。 4)疏水性药物:加入一定量润湿剂研磨,再加其它液 体研磨,最后加水性液体稀释得均匀的混悬剂。如硫 磺、阿司匹林等,28,优质教资,2)水飞法:(白色洗剂)质硬或贵重药物,加适量的水研磨至细,静置,倾出上层液体,药物,加适量的水研磨至细,粗粒,微粒,静置,倾出上层液体,粗粒,微粒,混悬剂,29,优质教资,2.凝聚法,1)物理凝聚法,药 物,热饱和溶液,药物结晶,加热溶在少量易溶溶剂中,加至另一种不溶溶剂中 快速搅拌,分散于分散介质中 加入附加剂 分散均匀,混悬剂,30,优质教资,2)化学凝聚法,药物A,药物B,药物A溶液,药物B溶液,混合快速搅拌,溶在易溶溶剂中,溶在易溶溶剂中,药物
12、微晶混悬液,分散于分散介质中 加入附加剂,分散均匀,混悬剂,31,优质教资,五、混悬剂的质量评定,1.微粒大小的测定 关系到质量、稳定性、药效、生物利用度。 是评定混悬剂质量的重要指标。 方法: 显微镜法、库尔特计数法、光散射法等,32,优质教资,2.沉降容积比 1)定义:沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之 比。 评价混悬剂的稳定性及稳定剂的效果。 F = V / VO = H/ HO,33,优质教资,2)测定方法:将 100ml混悬剂置于刻度量筒中, 摇匀。记下沉降前原始高度Ho,静置一定时间 后,记下沉降物的高度为H,其沉降体积比为: F= (HHo) 100 F值在01之间 F值越大,表
13、示沉降物的高度越接近混悬剂的原 始高度,混悬剂就越稳定,34,优质教资,3)沉降曲线,将一组混悬剂置相同直径的量器中,定时测定沉降物的高度H,以H/H0 对测定时间作图,得沉降曲线. 曲线的斜率愈大,其沉降速度愈快;曲线的斜率接近于零,其沉降速度最小,混悬剂稳定。 用于筛选混悬剂的处方或评价混悬剂中稳定剂的效果,35,优质教资,中国药典检查法: 供试品50ml、振摇1 分钟、静置3小时,测 定F值。口服混悬剂 (包括干混悬剂)F值 应不低于0.9,36,优质教资,3.絮凝度测定,式中,F-絮凝混悬剂的沉降容积比; F-去絮凝混悬剂沉降容积比。 表示由絮凝引起的沉降物容积增加的倍数 值愈大,说明
14、混悬剂絮凝效果好,混悬剂愈稳定。 值是评价混悬剂絮凝程度的重要参数,对于评价絮凝剂的效果、预测混悬剂的稳定性,有重要价值,37,优质教资,4.重新分散试验,优良的混悬剂经过贮存后再振摇,沉降物应能很快重新分散,这样才能保证服用时的均匀性和分剂量的准确性。 方法:将混悬剂置于100ml量筒内,以每分钟20转的速度转动,经过一定时间和旋转,量筒底部的沉降物应重新均匀分散,说明混悬剂再分散性良好,考察混悬剂再分散性能,38,优质教资,五)电位测定,电位的高低可表明混悬剂的存在状态。一般电位在25mV以下,混悬剂呈絮凝状态;电位为5060mV时,混悬剂呈反絮凝状态。 电泳法测定混悬剂的电位,电位与微粒电泳速度的关系如下: 测出微粒的电泳速度,就能计算出电位。常用的测定仪器有显微电泳仪或电位测定仪,39,优质教资,六)流变学测定,旋转粘度计测定混悬液的流动曲线,由流动曲线的形状,确定混悬液的流动类型,以评价混悬液的流变学性质。 测定结果为触变流动、塑性触变流动或假塑性触变流动,能有效的减缓混悬剂微粒的沉降速度,40,优质教资