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1、Vit D的来源、吸收、转运、代谢与功能、缺乏症、毒性的研究进展维生素D ,英文名称为vitamin D，是脂溶性维生素类，又称抗佝偻病维生素或钙化醇，具抗佝偻病作用，是能呈现胆钙化固醇(维生素D3)生物活性的所有类固醇的总称。有影响钙、磷的吸收和贮存，和预防和治疗佝偻病的功效。“维生素D是无色晶体,溶于脂肪,脂溶剂及有机溶媒中,化学性质稳定,在中性和碱性溶液中耐热,不易被氧化,但在酸性溶液中则逐渐分解。维生素D水溶液中由于有溶解氧而不稳定,双键还原后使其生物效应明显降低。因此,维生素D一般应存于无光,无酸,无氧或氮气的低温环境中。维生素D 所属学科为生物化学与分子生物学（一级学科）；激素与维
2、生素（二级学科）。”现已知的维生素D有多种,其中最重要的家族成员有D2和D3，它们的结构很相似,只是侧链有差别。维生素D均为不同的维生素D 原经紫外照射后的衍生物。植物不含维生素D，但维生素D原在动、植物体内都存在。“维生素D原都具有以下特性：它存在于部分天然食物中；受紫外线的照射后，人体内的胆固醇能转化为维生素D。”l 维生素D的来源图1.维生素D原转变成相应维生素D（图片引自百度百科http:/ 人体维生素D主要来源于皮肤中相应的维生素D原经紫外线照射转变成维生素D。“维生素D原是环戊烷多氢菲类化合物，维生素D原B环中5, 7位为双键,可吸收270300 nm波长的光量子,从而启动一系列复
3、杂的光化学反应而最终形成维生素D。如果维生素D原为麦角固醇,则光照产物是维生素D2 ,如果维生素D原是72脱氢胆固醇,则光照产物是维生素D3。”大多数高等动物的表皮和皮肤组织中都含72脱氢胆固醇,只要阳光或紫外光照射下经光化学反应可转化成维生素D3。维生素D的另一来源是从摄入的食物中获得（外源性），如海鱼、动物肝脏、蛋黄和瘦肉、乳类、鱼肝油、乳酪、坚果等都含有维生素D，而植物性食物如植物油、蘑菇中所含的麦角固醇须经紫外线照射后变为可被人体吸收的骨化醇即维生素D2。“无论是内源性维生素D3，或外源性维生素D2和D3，均无生物活性，需经体内进一步代谢才能获得很强的抗佝偻病作用。”l 维生素D的吸收
4、从食物中得来的维生素d，需要与脂肪一起吸收，吸收部位主要在空肠与回肠。“胆汁帮助其吸收。脂肪吸收受干扰时，如慢性胰腺炎、脂肪痢及胆道阻塞都会影响他的吸收。吸收的维生素d与乳糜微粒相结合，由淋巴系统运输，但也可与维生素d运输蛋白（-球蛋白部分）相结合在血浆中运输。有些与-脂蛋白相结合，口服维生素d与乳糜微粒结合，比从皮肤中来的与蛋白结合者易于分解。” l 维生素D的转运当维生素d运到肝脏中，在微粒体中经单氧酶系统作用，会将其25位羟基化形成25（oh）d(25-hydroxy vitamin d3)，而由于肝外的其他组织也可吸取维生素d及25-（oh）d3，因此组织中维生素d及25（oh）d3及
5、其总量比血浆中多。如果靶组织需要，可将其释放出来，他们在脂肪组织中最多，释放速度最慢，当体重减轻，脂肪减少时，他们也可释放出来。“静脉注射维生素d，较快的由血浆进入到组织中。血浆中25（oh）d3在注射后13天达到高峰，其浓度可达到2040ngml-1,最高可达80 ngml-1。浓度与摄入量有一定的关系，小于4 ngml-1,临床上可发生佝偻病及骨质软化。25（oh）d3在肾线粒体单氧酶作用下（酶系统包括细胞色素p450、铁硫蛋白及黄素蛋白），经羧基化，转变为1，25（oh）2d3(1,25-dihydroxy vxtamin d),他是维生素d的生物作用形式，现将其作为激素。其作用方式与其
6、他固醇类激素相似。在靶组织中都有其受体，1，25（oh）2d3与受体形成复合物内，与细胞核或染色体相结合，通过dna转录作用合成信使rna（mrna），并转译为蛋白质，1，25（oh）2d3在血浆中由分子量为52，00的蛋白质输送至靶组织（如小肠、骨、肾等），在这些组织中既有1，25（oh）2d3的受体，又有需要vd的钙结合蛋白（calcium binding protein,cabp）,说明1，25（oh）2d3的影响。在肾中1位羧基化酶与24位羧基化酶相抑制，为血钙水平所控制。在正常血钙浓度下（9.5mg%）肾中1羧基化酶与24位羧基化酶都有活力，所以既能合成1，25（oh）2d3也能合成
7、24，25（oh）2d3，血清钙低时，刺激1位羧基化酶，钙多时抑制此酶。由此以调节1，25（oh）2d3合成之量。1，25（oh）2d3合成量多，24，25（oh）2d3合成量少，除血钙外，尚有其他因 素影响1，25（oh）2d3如甲状旁腺素（parthormone,pth）、降钙素（calcitonin,ct）、催乳激素都可使其增多。肾为2个羧基化的主要组织，但在体外试验已证明骨、胎盘、肠及蛋黄均有此功能。 l 维生素D的代谢维生素D先在肝细胞内质网和线粒体中经25-羟化酶系统的作用转变为25-羟胆骨化醇25-（OH）D3，然后在肾脏近曲小管上皮细胞线粒体内，经1-羟化酶系统作用进一步羟化为
8、1，25-二羟胆骨化醇1，25一（OH）2D3，其生物活性大大增强，可经血循环作用于远处靶器官（主要为肠、肾及骨）。肝脏产生的25-羟胆骨化醇及肾脏产生的1，25一二羟胆骨化醇都可通过反馈机制进行自身调节。维生素D2的代谢与维生素D3相同维生素D3除受自身血浓度调节外，并直接受血磷浓度、甲状旁腺素和降钙素及间接受血钙浓度的调节。低血钙促使甲状旁腺素分泌增加，1，25-（OH）。D，合成增加而使血钙上升；高血钙促进降钙素分泌而抑制1，25-（OH）2D3的合成；低血磷直接促进1，25-（OH）2D3合成增加，高血磷则起抑制作用。1，25-OH2D3的分解代谢与24，25-OH2D3的途径相类似。
9、24位羧基化后可进一步氧化成24位氧络物，然后23位羧基化，侧链分裂。26-c，27-c可氧化co2水溶性代谢物有维生素d3-23羧酸(calcitroic acid)，也可产生内酯及酸酯，维生素d的分解代谢主要场所在肝内，并将其代谢物排入到胆汁中，口服维生素d比从皮肤中得来的易于分解。25（oh）2d3及1，25（oh）2d3也可以葡糖苷酸形式通过胆肝形成肝肠循环或从大便中排出。口服生理剂量48h后，30%的剂量从大便中排出，仅2-4%从尿中排出。l 维生素D的功能1 调节钙、磷代谢维生素D的主要作用是调节钙、磷代谢, 维持血清钙磷浓度的稳定，以及促进肠内钙磷吸收和骨质钙化。具有活性的维生素
10、D可作用于小肠黏膜细胞的细胞核,进而促进运钙蛋白的生物合成。运钙蛋白和钙结合成可溶性复合物,从而加速了钙的吸收。维生素D促进磷的吸收,是通过促进钙的吸收间接产生作用的，这也是因为人身体中需要着一定的钙磷比存在。因此,活性维生素D对钙、磷代谢的总效果为升高血钙和血磷,使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度。“当血钙浓度低时，诱导甲状旁腺素分泌，将其释放至肾及骨细胞。在肾中pth除刺激1位羧化酶与抑制24位羧基化酶外，还促使磷从尿中排出，钙在肾小管中再吸收。在骨中pth与1，25（oh）2d3协同作用，将钙从骨中动员出来。在小肠中1，25（oh）2d3促进钙的吸收。从这三条途径使血钙恢复到正常水平，又
11、反馈控制pth的分泌及1，25（oh）2d3的合成。在血钙高时刺激甲状腺c细胞，产生降钙素，阻止钙从骨中动员出来，并促使钙及磷从尿中排出。小肠吸收磷为主动吸收，需要能量，钠、葡萄糖、1，25（oh）2d3及血清磷低时（8mg%以下），刺激1，25（oh）2d3的 合成，促进小肠对钙、磷的吸收。由于pth不参加反应，所以钙从尿中排出而磷不排出，从而使血钙略有上升，而磷上升较多，使血磷恢复正常值。”这样的机理有利于钙和磷以骨盐的形式沉积在骨组织上促进骨组织钙化。2促进骨骼生长维生素D3 可以通过增加小肠的钙磷吸收而促进骨的钙化。即使小肠吸收不增加,仍可促进骨盐沉积,可能是维生素D3 使Ca2 +通
12、过成骨细胞膜进入骨组织的结果。VD3的缺乏是引起佝偻病的原因,长期缺乏阳光照射的幼儿,由于骨质钙化不足易使骨骼生长不良。单纯增加食物中钙质,如果维生素D3 不足,仍然不能满足骨骼钙化的要求。但1, 252二羟维生素D3 对骨组织的作用具有两重性。生物剂量的1, 252二羟维生素D3 能提高成骨细胞活性,增加成骨细胞数目,超过生理剂量则提高破骨细胞的活性。3 促进怀孕及哺乳期输送钙到子体 在怀孕期间1，25-OH2D3的血浆浓度会上升，而且到了哺乳期还会继续上升，直到断乳后母体才逐渐恢复到正常水平。24，25-OH2D3之水平与之相反，怀孕期下降，断乳后恢复到正常。胎盘也有1位羧基化酶，在怀孕期
13、间无肾动物也能合成1，25-OH2D3。乳腺也是1，25-OH2D3的靶组织，所以1，25-OH2D3的含量与乳汁中的钙浓度直接相关。如果母体的钙含量不足，怀孕及哺乳期间母体都会从自身的骨中将钙输出以维持胎儿婴儿正常生长，维生素d供应充足者，在断乳后，又可重新获得钙，维生素d缺乏者，这种恢复能力较差。4对细胞生长分化的调节1，25-OH2D3 对白血病细胞,肿瘤细胞以及皮肤细胞的生长分化均有调节作用。如骨髓细胞白血病患者的新鲜细胞经1，25-OH2D3处理后,白细胞的增殖作用被抑制并使之诱导分化。“1，25-OH2D3 还可使正常人髓样细胞分化为巨噬细胞和单核细胞,这可能是其调节免疫功能的一个
14、环节。1，25-OH2D3对其他肿瘤细胞也有明显的抗增殖和诱导分化作用。”“如1，25-OH2D3可使种植于小鼠内的肉瘤细胞体积缩小,使小鼠体内结肠癌和黑色素瘤种植物的生长受到明显抑制。对原发性乳腺癌、肺癌、结肠癌、骨髓肿瘤细胞等均有抑制作用。此外, 1，25-OH2D3还能加速巨噬细胞释放肿瘤坏死因子,而后者具有广泛的抗肿瘤效应。1，25-OH2D3可明显抑制表皮角化细胞和皮肤成纤维细胞的增殖并诱导其分化,故推测1，25-OH2D3对某些皮肤过度扩生性疾病可能有治疗作用 3 。”5 对免疫功能的调节维生素D具有免疫调节作用,是一种良好的选择性免疫调节剂。当机体免疫功能处于抑制状态时, 1，2
15、5-OH2D3 主要是增强单核细胞,巨噬细胞的功能,从而增强免疫功能,当机体免疫功能异常增加时,它抑制激活的T和B淋巴细胞增殖,从而维持免疫平衡。“1，25-OH2D3 对免疫功能调节的机制主要有: 通过1，25-OH2D3受体介导; 通过抑制原单核细胞增殖而间接刺激单核细胞增殖,促进单核细胞向有吞噬作用的巨噬细胞转化 4 。在防治自身免疫性脑机髓炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、型糖尿病和炎性肠病等有一定疗效。”l 缺乏症在机体的钙、磷代谢中，维生素D起重要的调节作用，所以维生素D缺乏病的发生与钙、磷代谢有密切的关系，对机体的影响是全身性的，其突出的表现是佝偻病（rickets）或骨软化症（
16、osteomalacia）的发生。1. 维生素D缺乏症发现及研究历史：从历史来看，维生素D缺乏病的存在由来已久。“据古生物学的考察，公元前八千年（新石器时代）或更早的人类骨骼就有因佝偻病（骨软化症）所造成的变形。1619世纪，英国和北欧曾是著名的病区，当时在英国许多工业区到处都可以看到由于佝偻病而残废的儿童。Riekets是16世纪初英国的一位接骨医生，他以熟悉这种病而闻名于当时，所以人们就称这种病为rickets。现在多数学者认为最早科学描述的偻病的是 Danil Whistler和 Francis Glissin 。1645年，Whistler在荷兰莱顿(Leidcn)发表了他的医学博士学位论文“关于英国儿童常患的rickers.病” (Mordo puerli Anglorum,quem patrio idiomatevica
