[医疗药品管理]某某某版药品GMP实验室控制系统GMP实施指南真正word版

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1、医疗药品管理某某某版药品GMP实验室控制系统GMP实施指南真正word版2目的建立、实施并维护一个有效的实验室管理体系能够有效支持企业整体质量管理体系的有效实施，持续稳定地生产出符合满足顾客、法律法规等方面所提出的质量要求如有效性、可靠性、安全性的产品，从而实现公众和个人的共同目标，即：为患者提供高质量的药品，具体表现在以下方面：及时放行合格的生产物料用于药品的制造，为生产出合格的药品提供必备的前提条件。有效的药品生产过程中间控制保证了各个阶段生产产物的正确性和质量符合性，准确的终产品的检验数据为产品最终放行提供了重要的质量依据。有效的稳定性数据和趋势分析指导企业确定药品正确的有效期、包装材料

2、、运输/贮存条件等，并确保在市产品处于有效的质量保证状态。通过实验室各个方面的有效管理，使质量系统始终处于受控状态，例，通过试验数据证明对工艺运行和产品质量的有效监控，为工艺能力及其稳定性提供保障。本指南所描述的实验室管理是为了帮助企业的实验室更好地符合GMP的要求，推动整个企业有效地实施质量管理体系，达到长远发展的目的。企业可以根据自身的规模、工艺复杂程度和有限的资源等特定的条件，在符合法规的要求下，量身制定相应的实验室管理体系。3范围质量是指为符合预定用途所具有的一系列固有特性的程度。依此，药品质量是指，为了满足药品的安全性和有效性的要求，产品所具有的成分、含量、纯度等物理、化学或生物学等

3、特性的程度。产品质量是在科学合理的设计的基础上，通过对所需的物料和生产过程进行控制管理实现的。因此，药品质量管理体系应包括影响药品质量的所有因素，以及确保药品质量符合预定用途所需的有组织、有计划的全部活动。其关键因素之一-质量控制实验室管理亦应适用于产品生命周期过程中，产品质量形成全过程的各个环节。包括产品研发、产品/技术转移、商业生产、产品运输、在市考察甚至产品退市等。各阶段所设计的技术活动包括：产品研发阶段：主要在原料药及制剂产品开发过程中，针对处方的选择，分析方法的确定以及稳定性研究过程。产品/技术转移：着重于产品转移过程中的工艺过程监控，方法转移等。一般涵盖新产品由开发转移至规模生产、

4、不同的生产厂或实验室之间的转移。商业生产：重点指对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品进行取样、检查、检验及产品的稳定性考察，以及必要时的环境监测。产品贮存/运输过程：根据产品的特性及稳定性研究数据确定不同的条件。产品在市期：持续的稳定性研究监控在市产品的质量。产品的退市期：包含产品留样的考察及相关文件/样品的处理本指南所描述的质量控制管理应着重于药品生产企业的中间控制和质量控制实验室，包括原料药和制剂生产；化学药和生物制剂生产等。4指南内容结构质量控制包括组织机构、文件系统和取样、检验、产品批准放行等。其工作内容包括专业技术和管理技术两个方面，围绕产品质量形成全过程的各个环节，对影响

5、工作质量的人、机、料、法、环五大因素进行控制，并对质量活动的成果进行分阶段验证，以便及时发现问题，采取相应措施，防止不合格重复发生，尽可能地减少损失。因此，质量控制应贯彻预防为主与检验把关相结合的原则，必须对干什么?为何干?怎么干?谁来干?何时干等?做出规定，并对实际质量活动进行监控。而且，因为产品质量要求是随时间的进展而在不断变化，为了满足新的质量要求，就要注意质量控制的动态性，要随工艺、技术、材料、设备的不断改进，研究新的控制方法。基于质量控制的上述工作内容，本指南就以下方面加以陈述和建议： 质量控制实验室总体描述 取样 试剂及试液的管理 标准品及对照品的管理 实验室分析仪器的确认 实验室

6、分析仪器的校准与维护 分析方法的验证及确认 稳定性实验研究 超出质量标准或超出趋势的实验室调查 原始数据的管理 物料及产品的检验 微生物检验5.质量控制实验室总体描述5.1职责【背景介绍】质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程，负责原辅料、包材、工艺用水、中间体及成品的质量标准和分析方法的建立、取样和检验，及产品的稳定性考察和市场不良反馈样品的复核工作。质量控制的职责也可涵盖产品过程控制。质量控制实验室的具体工作包括但不限于以下内容： 确保实验室安全运行，并符合GMP管理规范。 根据药典、申报标准，各种法规及企业内部要求制定原辅料、包材、工艺用水、产品过程控制、中间体及成品的质量标准

7、及分析方法。 组织取样、检验、记录、报告等工作。 对于检验过程中发现的异常现象应及时向质量保证部及相关生产负责人通报，并调查是否为实验室原因。如确认不是或无可查明的实验室原因，应协助查找其他原因。 保留足够的起始物料和产品的样品（即留样），以便以后必要时对产品进行跟踪检测。 根据需要制定稳定性试验方案，并确保其具体实施。 确保用有效的体系来确认、维护、维修和校验实验室仪器设备。 参加与质量有关的客户审计。 参加与质量有关的投诉调查。 根据需要参与和支持生产工艺验证，清洁验证和环境监测工作。5.2布局5.2.1原则实验室的设计应确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应有足够的区域用于

8、样品处置、留样和稳定性考察样品存放以及记录的保存。5.2.2要求 质量控制实验室通常应与生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开，无菌检查实验室、微生物限度检查实验室、抗生素效价测定实验室、阳性菌实验室也应彼此分开。 实验室的设计必须与生产要求相适应。必须有足够的地方避免混淆和交叉污染。同时还应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放及记录保存。 必要时应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、电磁波、潮湿等因素的干扰。 处理生物或放射性样品等特殊样品的实验室应符合特殊要求。 用于微生物检验的实验室应有符合无菌检查法和微生物限度检查法要求的、用于具有

9、开展无菌检查、微生物限度检查等检测活动的、独立设置的洁净区或隔离系统，并为上述检验配备相应的阳性菌实验室、培养室、实验结果观察区、培养基及实验用具准备区、标准菌种储存区、污物处理区等。 实验室应设有专门的区域或房间用于清洗玻璃器皿，取样器具，以及其它用于样品测试的物件。5.3人员5.3.1组织架构质量控制部负责人必须由具有相应的资格和经验的人员担任，可以根据生产规模设立一个或几个化验室，例如微生物实验室、化学实验室、原辅料实验室、包材实验室等。5.3.2资质要求 负责质量检验的人员应受过适当教育，并经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。 质量控制实验室所有人员的职责应当书面规定。5.

10、3.3培训 应有经质量管理负责人审核或批准的有关培训的SOP、方案或计划，培训记录应保存。 应当由有资格的人员进行有计划的培训，内容至少包括员工所从事的特定操作及和其职能有关的GMP知识，并应对培训效果进行评估。 进入洁净区域的人员需按规定进行相关培训。 培训的分类： 新化验员的培训：分配到实验室的新员工（包括转岗人员）应接受岗前培训，考核合格后方可进行独立操作。岗前培训的内容至少涵盖以下内容：部门统一的GMP管理培训；指定岗位的岗位职责；指定岗位应知应会的标准操作规程、质量标准和分析方法的学习等。 在岗化验员的再培训：应定期组织化验员进行GMP、其他法规要求，以及专业技术知识、标准操作规程等

11、的培训；应组织化验员对新发布的标准操作规程的学习；质量控制部负责人可以根据工作需要安排化验员参加权威机构或仪器供应商组织的专业知识培训；如有必要，质量控制部负责人或其授权的人员可定期组织进行化验员知识及技能的考核。5.4文件系统5.4.1分类质量控制实验室的文件应符合GMP第八章文件管理的原则。大体可分为以下几类文件： 质量标准及分析方法。 取样操作规程和记录。 实验室样品的管理规程。 检验记录、原始数据、超标结果的处理。 检验报告或证书。 环境监测操作规程和记录。 生产用水的监测操作规程和记录。 检验方法验证方案及报告。 实验室分析仪器的使用、校准和维护的操作规程及记录。 实验室分析仪器的确

12、认方案及报告。 实验室试剂的管理规程及配制、使用记录等。 标准品的管理规程及标定、使用记录等。 菌毒种的管理规程及记录。 实验室剧毒物品易制毒的管理规程及记录。5.4.2要求质量控制部实验室的所有文件应受控管理，包括起草、修订、发放、存档、销毁等。下面对5.4.1中的内容逐项描述： 质量标准和分析方法应和注册/申报中的一致或高于注册/申报标准，可以增加注册/申报标准以外的附加检验项目。 应该有关于原辅料、包装材料、生产中间过程、中间体及成品的取样规程，应包括经授权的取样人、取样方法、所用器具、取样量、取样后剩余部分及样品的处置和标示，以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施等。应做好取样记

13、录，内容至少包括样品名称、批号、取样日期、取样量、取样人等。 应该有样品的管理规程，包括样品的接收、传递、储存和销毁过程。 检验记录是检验人员对其检验工作的实时记录，检验的内容必须和质量标准/分析方法一致，检验记录应涵盖检验过程的所有信息。所有检验记录应该受控管理。 全部的原始数据和计算必须受控管理，不得随意转抄，更不能擅自将受控记录更换或销毁。检验记录必须由第二人复核，负责对原始记录的准确性、完整性和与规定标准的符合性进行复核。如因意外情况将某页原始记录污染或损坏，需要更换和转抄原始数据时，必须经主管人员认可后到记录管理员处领取新的空白记录（新的记录编号要与原来的加以区分）进行更换。所有转抄

14、数据必须有另外一人进行复核，转抄人及复核人应在转抄记录上签名、签日期。原记录须保存在该转抄记录的后面，作为本批记录的一部分，不得丢弃或销毁。 如果以纸质记录为存档文件，原始数据如色谱图、光谱图等应打印出来，签字并附在批检验记录中。由仪器打印的数据（如；水分滴定结果、温湿度记录等），化验员应在最终结果后签字确认。易褪色打印数据，如热敏打印数据，应及时复印，并将原件和复印件一并保存。 如使用电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程；记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处理系统，应建立系统受权管理，任何更改情况均应有记录便于追踪；应使用密码或其它方式限制数据系

15、统的登录；关键数据输入后，应由他人复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内应便于查阅。 与批记录相对应的所有控制记录必须至少保存至产品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的相关记录和报告等重要文件不得销毁。 实验室偏差和超标结果应如实记录，并进行相应的调查。详细要求可见第14章超出标准的实验结果。 检验报告或证书 根据需要对每一批所检验产品出具检验报告单。 检验报告单应当提供所检验产品的名称、批号，必要时包括其规格和报告日期。有有效期的产品，可以在标签或分析报告单上提供失效期。有复验期的产品，可以在标签或分析报告单上

16、提供复验期。 检验报告单应当列明按药典或客户要求所做的各项测试，包括可接受的限度和得到的结果。 检验报告单应当由指定的质量部门人员签名、签日期。如有要求，检验报告还应注明原制造商的名称、地址和电话。 如果由重新包装者/重新加工者、代理人、中间人或由其代表出具新的报告单，这些报告单上应当注明做分析的实验室的名称、地址和电话。还应当附注原制造商的名称和地址，以及原制造商的报告单的复印件。 有洁净厂房或（和）实验室的工厂应该有环境监控的规程，包括取样方式、取样频率、取样点、警戒限、行动限及异常结果的调查及处理等内容。环境监控记录至少包括取样点、取样日期、取样方式、取样人、结果等内容，并应定期做趋势分

17、析。 工厂的生产用水应在制定规程的基础上定期监测，包括生产用水的种类、取样点、取样方法、取样频率、检验项目、接收标准及异常结果的调查及处理等内容。生产用水的检验记录至少包括取样日期、取样点、检验日期、检验项目等内容，每次检验都应有检验报告单。应定期对其关键项目进行趋势分析。 分析方法验证方案和报告应该包括验证目的、适用范围、职责、验证项目及标准、方法描述、验证结论等。具体要求参见第？章分析方法验证 应该有实验室仪器的使用、校准及维护的规程及记录。使用规程应包括仪器的开关机、具体操作步骤、使用注意事项等；校准规程应包括校准周期、校准内容、校准项目及标准，还应规定校准失败后应采取的措施等等；仪器的

18、维护规程应包括维护项目、维护周期等内容。仪器的使用、校准及维护都应如实记录。 实验室仪器的验证包括设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）等内容。具体要求参见第10章实验室分析仪器的验证。所有验证文件应长期保存。 实验室应有试剂的管理规程，包括试剂的领用、登记、储存、使用等规定。实验室配制的试剂应有配制记录。 实验室应有标准品的管理规程，包括法定标准品和工作标准品的管理。来源于CP、EP或USP/NF的标准品不需要进一步标定，对使用前有预处理要求的标准品（如：干燥处理），应按照标签或证书的要求进行。非官方来源的标准品应当通过合理的工作获得最高的纯度，应当全面测定确

19、保其鉴别、效力、质量、纯度、和效价。标准品的管理应涵盖标准品的使用、内部标准品的标定、标准品的保存等内容。工作标准品应该用法定标准品进行标定，并做好记录。所有相关标准品都应建立使用记录。 实验室如果使用菌毒种，应该有相应的规程规定菌毒种的领用、登记、储存、使用及销毁等，并应有详细的记录。 实验室用到的易制毒品/剧毒物品如砷化物、可溶性钡盐等应有相应的管理规程，必须严格按照易制毒品/剧毒物品的管理规定执行，并建立试剂配制记录、使用记录和销毁记录等6取样本章中涉及以下问题： 什么地方需要取什么样品？ 对于取样人员、取样间和取样设备有什么需求？ 取样的流程，以及在制定取样流程时需要考虑哪些方面？ 取

20、样文件有哪些要求？【法规要求】2010版GMP正文：第二百二十九条取样应有取样的操作规程，包括：经授权的取样人、取样方法、取样用设备、取样量、取样后剩余部分及样品的处置和标识，以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施等。1.质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查。2.应按照经批准的操作规程取样，操作规程应详细阐述：（1）取样方法；（2）所用器具；（3）样品量；（4）分样的方法；（5）存放样品容器的类型和状态；（6）样品容器的标识；（7）取样注意事项，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；（8）贮存条件；（9）取样器具的清洁方法和贮存要求。3.

21、取样方法应科学、合理，以保证样品的代表性。4.留样应能代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其它样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始和结束）。5.样品的容器应贴有唯一性的标签标明内容物，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人。6.样品应按规定的贮存条件保存，成品的样品应按照注册批准的成品贮存条件保存。第二百三十二条留样1.企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。2.应按照经批准的操作规程对留样进行管理。3.留样应能代表被取样批次的物料或产品。4.成品的留样（1）每批药品均应有留样；如果一批药品分成数次进行包装，

22、则每次包装应至少保留一件最小市售包装的成品。（2）留样的包装形式应与药品市售包装形式相同，原料药的留样如不采用市售包装形式的，可采用模拟包装。（3）每批药品的留样数量一般应至少能确保按照注册批准的质量标准完成二次全检（无菌检查和热原检查等除外）。（4）如果不影响留样的包装完整性，保存期间内应至少每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应进行彻底调查并采取相应的处理措施。（5）留样观察应有记录。（6）留样应按注册批准的贮存条件至少保存到药品有效期后一年。（7）如企业终止药品生产或关闭的，应将留样转交授权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。5.物料的留样（1）制剂生产用

23、每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应有留样，与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样。（2）物料的留样量应至少满足鉴别要求。（3）除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期短，则留样时间可相应缩短。物料的留样应按规定的条件贮存，必要时还应适当的包装密封。【背景介绍】6.1定义为确定药品或物料的质量是否符合预先制定的质量标准，需要根据制定的取样方案对药品或物料进行取样，取样方案中应明确取样的方法、所用的取样器具，确定取样点、取样频率以及样品的

24、数量和每个样品的重量，盛装样品用的容器等。取样是整个质量控制过程中非常重要的一个环结，对于从一批产品中取出的样品，虽然数量很小，但是对该批整批产品的质量来说却是具有代表性的。因此有必要非常仔细的制定取样计划、执行取样程序。6.2应用范围药品生产的各个环节都有可能需要取样进行质量检查，但是制程验证、清洁验证和环境监测相关的取样不会在此论述，因为制程验证和清洁验证的取样很难一概而论，应根据相应的验证草案进行取样，而环境监测的取样则将在微生物章节进行论述。取样操作主要服务于以下生产阶段的质量控制： 原材料（包括辅料、活性成分和包装材料） 中间产品 中间过程控制的取样 成品（包括留样的取样）【技术要求

25、】6.3要求6.3.1人员选择取样人员时应该考虑以下几方面： 良好的视力和对颜色分辨、识别的能力 能够根据观察到的现象做出可靠的质量判断和评估（例如检查要取样物料的包装状况） 有传染性疾病和在身体暴露部分有伤口的人员不应该被安排进行取样操作 取样人员还要对物料安全知识、职业卫生要求有一定了解取样人员应该接受相应的培训使其熟悉取样方案和取样流程，他们必须掌握取样技术和取样工具的使用，必须意识到在取样过程中样品被污染的风险并采取相应的安全防范措施，同时应该在专业技术和个人领域得到持续的培训。取样人员的培训应该涵盖以下方面： 取样方案的制定（取样指南） 取样程序，包括样品的采集方案 取样技能以及取样

26、器具的使用（取样工具和样品容器） 取样时应采取的安全措施（包括预防物料污染和人员安全防护） 样品外观检验的重要性（样品观察的第一眼原则） 对异常现象的记录（例如包装被污染或破损） 取样器具和取样间的清洁6.3.2取样器具应该根据要取的样品选择合适的取样器具。取样器具应该具有光滑表面，易于清洁和灭菌。取样器具使用完后应该立即清洁，必须在清洁、干燥的状态下保存，再次使用前应进行消毒，用于微生物检验样品或无菌产品取样时必须先灭菌。破损的取样器具必须有明确标识并立即停止使用。一般用来取原辅料的取样器具有浸取式吸管、分层取样器、吸管、塑料勺、标签和密封条等，生产单位应该尽可能从有资质的供应商处购买此类取

27、样器具。6.3.3样品容器取样用样品容器一般需满足以下要求： 易于装入样品 易于倒出样品 容器表面不吸附样品 易于密封和存储 重量轻、便于携带 如需要应该能够避光6.3.4取样间取样间不能使用易产生颗粒物的材质，应易于被有效清洁和消毒。取样间室内表面（天花板、墙面和地板）应尽可能的保持光滑无痕。取样间一般应在特殊房间或特别设计的房间（包括生产区间里的取样间），取样间的洁净级别应等同生产区域，如需要应该有防爆功能，取样间应装备有良好的灯光、满足取样时对温湿度的要求和充分的通风设施（例如装备抽气单元、高效滤膜和层流单元）。只有经过授权的人才有权限进入取样间，同时必须准备相应的规程以规定取样间的清洁

28、程序和清洁频次，以及取样间环境的监测。【实施指导】6.4流程实施6.4.1取样方案取样方案是根据物料或药品中要取的样品数量（一个或多个样品）而预先制定的取样程序。其中包括取混合样品，例如从n+1个包装中取样混合进行微生物或理化分析；同时亦包括基于取样量和应取样包装数确定的各初始样品，例如从不同包装中取样的单一样用于鉴别实验；还应该包括留样的取样。样品必须是从整批物料中取出的具有代表性部分（随机样品）。一般来说，取样方案应该清晰定义以下内容： 取样的方法 取样的器具 样品量（一般为2-3倍的全检量）以及需要取的样品数量 是否有特殊取样要求，例如分包样品 样品容器 取样完成后被取样包装上的标签 避

29、免交叉污染应该采取的措施，特别是对无菌产品 对人体毒害的防护措施 样品的贮存条件 清洁程序以及取样设备的储存方式需要取的样品数量应该根据相关标准，例如国标GB/T2828和ISO2858等，基于统计学原理进行计算确定以确保样品有代表性。中间过程控制的样品应该至少从工艺流程的开始、中间和结束过程进行取样。6.4.2取样取样方法必须明确说明，其中信息应该包含样品数量（一个或多个）及每个样品的取样量、样品取样位置（例如底部、下面、里面、外面、上面、中间或者是周边）。如果要取多个样品，应该在取样方法里说明样品是否应该混合。一般用于物料的逐桶鉴别实验的样品不允许被混合。中间过程控制样品的采集一般由中间控

30、制实验室的人员执行，生产单位应制定相应工艺的关健控制点和取样检测频率。6.4.3标识取回的样品必须要有明确标识，标签上至少应该包括以下信息： 样品名称 样品批号 取样日期 样品来源（应具体到包装容器号） 样品储存条件 如需要，应标明取样时间和样品测试允许时间 取样人取完样之后，被取样的包装容器应该贴上取样标签，同时密封以使贮存阶段内容物产品质量受损的风险降至最小。6.4.4取样记录取样过程应该被记录在取样报告或取样记录中。取样记录上应该包含取样计划中的所有内容，如样品名称、批号、取样日期、取样量及样品来源（即样品取自哪个包装）、取样工具以及取样人等信息应该清楚的记录在取样记录中，必要的时候还应

31、在取样记录上注明取样时的温度、湿度以样品暴露时间等信息。6.4.5取样的异常处理取样时，取样人员需要对产品（物料）外包装和物料外观进行现场检查，需要检查核对标签，如品名、生产日期和失效日期等信息。如果发现不符合的现象，取样人员应立即停止取样，将观察到的不符合现象记录在取样记录中，并通知公司质量管理相关部门进行调查处理，调查可与采购人员和供应商/生产商一起进行。6.4.6留样A.原则用于留样的样品要能代表整批物料或产品的质量，也可以抽取其它样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始和结束环节）。成品留样应该是最终市售包装形式，原料药的留样如不采用市售包装形式的，可采用模拟包装。用于药品生产的

32、活性成份、辅料和包装材料均需要留样。B.数量一般来说，成品留样量应至少为全检样品量的两倍。对于活性成份、辅料和包装材料的留样量，应至少足够进行鉴别检验。C.储存条件成品留样应该根据批准的储存条件进行储存，至少储存至效期后1年。原始物料应按照生产商/供应商要求的条件储存，如果稳定性许可的话应储存到物料最后使用日期后2年。生产过程中用到的溶剂、气体和制药用水不需要留样。D.使用留样的使用可以分为主动使用和被动利用两种类型，主动使用是指公司内部主动对留样进行质量追溯。被动使用是指有客户或政府监查机构投诉或其它非预期事件发生，用于质量调查时对物料或产品的质量确认。留样使用之前必须得到所在公司授权部门的

33、批准。E.文件留样应有相应的留样记录，记录留样的名称、批号、数量，取样日期，产品（物料）失效日期、储存条件、储存期限以及留样管理人员的签名等信息。对于成品留样，应至少每年一次对留样外观进行检查并留下检查记录，一般应每年至少对同一产品的3批留样进行外观检查。外观检查不应损坏留样包装。在效期内出现外观异常时（例如外包装变形、褪色、字迹不清淅或掉字等），公司质量管理部门应对异常现象进行全面彻底调查并采取相应纠正和/或预防措施。【实例分析】 某药厂的取样计划示例该药厂将供应商根据其历史供货状况将供应商分成批准级（Approval）、授权级(Qualified)和认证级(Certified)三个不同等级

34、。接收物料时，对于来自不同等级供应商的物料需要进行不同程度的取样和检验。以下是该药厂一份针对批准级供应商提供的固体原料药A的取样方案，该原料要求储存于2-8的环境中： 取样量和取样数量的确定基于统计学原理对来货进行取样，每一个包装都需要分别取样2g，并根据现行控制方法进行鉴别实验；从+1个包装中取样混合进行微生物限度实验，总取样量20g，每个取样包装取平均量；从个包装中取样混合进行理化全检实验，总取样量40g，每个取样包装取平均量；从任意一个包装中取样50g作为留样。 取样工具不锈钢勺、不锈钢插入式取样枪，其中用于微生物取样的不锈钢勺须先灭菌并且在灭菌后一周内使用。 盛装样品用的容器2#自封袋

35、用于装鉴别样品，5#自封袋用于装理化样品，经过灭菌的玻璃瓶用于装微生物样品，适当体积的棕色玻璃瓶用于装留样。 取样程序取样之前，根据现行SOP准备样品标签，标签信息包含样品名称、样品类别、数量、批号、取样日期、取样人等。根据现行SOP对取样工具进行消毒并做好消毒记录。取样过程严格按照现行SOP执行，佩戴口罩、手套、套袖等防护设施，每一件取样工具只能用于从一个包装中取样。样品取回后应储存于2-8冷藏冰箱。留样交由留样管理员登记接收并尽快转移至冷藏库中储存。从上述示例可以得到整个取样操作所需要的全部信息，任何一个合格的取样操作员都可以根据描述取回样品。这正是一个完善的取样计划所应该达到的目的。【要

36、点备忘】任何时候都必须清楚理解以上提到的各个方面，没有代表性的样品，其分析结果并不能得出整批产品质量的准确结论。取样错误会让质量控制程序的余下所有阶段处于令人怀疑的状态。在实际工作中，要确定分析结果不符合质量标准的根本原因是由于取样错误造成的是非常费时和费事的。所以，有代表性的样品将是实验室能否提供准确可靠的实验结果的最重要前提。为了获得有代表性的样品，实验室应该重点关注以下方面： 建立取样操作规程 明确和完善取样计划 严格执行取样计划 建立取样员的培训制度，既有新员工的取样技能培训，还应有持续性的取样技能和相关法规的培训计划。7试剂及试液的管理本章中涉及以下问题： 试剂与标准品和对照品有什么

37、区别？ 试剂应该怎么标识？ 试剂的用途和稳定性如何规定？ 针对试剂的文件有哪些要求？【法规要求】2010版GMP正文：第二百三十三条试剂、试液、培养基和检定菌1.试剂和培养基应从可靠的供应商处采购，必要时应对供应商进行评估。2.应有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期。3.应按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收和使用前，还应对试剂进行鉴别或其它检验。4.试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应标注有效期及特殊贮存条件。标准液，滴定液还应标

38、注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录。【背景介绍】7.1定义和应用范围试药或试剂是实验室对物料或产品进行质量控制的重要组成部分。正是考虑到试剂在质量控制程序中的重要性，要求在试剂准备、配制和文件记录方面应视同标准品或对照品进行管理。欧盟GMP实施指南明确要求，不管试剂将用于定量分析还是定性分析，都应该确保试剂质量并按批准的方法配制试液。化学试剂用于质量控制的各个分析阶段，根据使用领域不同，可以选择不同级别的试剂。本章主要讨论化学类试剂和试液，培养基的管理将在第17章中详细论述。【技术要求】7.2要求7.2.1采购接收和标识实验室在接收试剂、试药时，应在每个试剂瓶或包装箱上贴上标签，标签

39、上应注明接收日期和试剂的失效日期。如果试剂生产厂家给出有效期的可以采用厂家的效期，厂家没有明确给出有效期的，使用单位应规定使用效期。实验室配制的试剂，标签上还应标明试剂名称、贮存条件以及试剂配制人和配制日期，若是滴定液还需要标明浓度、校正因子以及标定条件。试剂的第一次开瓶使用者，应将试剂的开瓶日期同时标注于试剂标签上并签名。试剂标签上的试剂名称可以使用规定的编码代替，但是必须确保编码是唯一的，防止引起试剂与试剂之间或者同种试剂不同批次的混淆。对于剧毒或易制毒试剂的采购和管理应符合国家相关法规的要求，应该在申请采购之前向相关部门提出申请，接收时应有专门的可控区域进行储存。7.2.2储存和使用如果

40、试剂瓶上有明确的储存条件要求，必须遵照执行。否则，试剂应储存在密闭容器中，避免阳光直射并置于干燥、温度可控的环境中，且试剂库温度应有记录。原则上，试剂均用于特定的实验目的，如果不能采购到，试剂的配制过程应尽可能详细的描述作为试剂配制指南。剧毒或易制毒试剂的储存应有专人进行管理，使用应有记录，进行物料数量平衡管理，确保剧毒或易制毒试剂被用于预定用途。使用试剂时，其名称或代号、生产商的名称、生产日期和有效期都应包括在质量控制测试过程的记录中，以保证其可追溯性。7.2.3试剂使用效期的管理实验室用到的所有试药和试剂，都应该有合理的有效期。试剂的有效期应该是基于历史数据的总结或者是稳定性研究的结果，并

41、经过质量管理部门的批准。对于采购的试药和试剂，应该遵守生产厂家规定的有效期。对于生产厂家没有规定有效期的试剂，使用单位可以根据合理的科学依据规定试剂的有效期，一般来说试药自开瓶之日起最长推荐有效期不应超过5年。7.2.4报废实验室应该制定相应的试剂报废处理流程，根据不同的试药、试剂特性和相应的法规要求制定相应的报废流程。7.2.5文件管理试剂管理的文件一方面应涵盖试剂的接收与配制，另一方面也应涵盖试剂在实验室的使用。试剂的配制程序必须精确描述，最好是使用同公司实验指南一致的格式。配制程序中应规定使用试剂的质量等级。试剂配制记录应包含配制日期以及所用试剂的生产厂家、批号等信息。对于实验室配制滴定

42、液，使用单位应该有相应的程序规定其配制和标定，并明确标定与复标的接受标准。8标准品/对照品本章中涉及以下问题： 标准品/对照品的类型有哪些？ 标准品/对照品的定义？ 为什么要用标准品/对照品？ 标准品/对照品的处理？【法规要求】2010版GMP正文：第二百三十四条标准品或对照品1.标准品或对照品应按规定贮存和使用。2.标准品或对照品应有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件。3.企业自制工作标准品或对照品的，应建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应用法定标准品或对照品进行标化

43、，并确定有效期，还应通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化应有相应的记录。【背景介绍】8.1定义标准品是通过特殊合成工艺单独合成或者是用正常流程生产的通过额外的提纯工艺得到的物质。标准品在用作标准品/对照品之前须经检定确认其质量和最高可能达到的纯度。国家药品标准品、对照品是指国家药品标准中用于鉴别、检查、含量测定、杂质和有关物质检查等的标准物质。企业可以选择相应的物质，对照国家标准品进行标定，标定后的物质可以在企业内部用作标准品，是为企业自制工作标准品。8.2分类标准品按照纯度可以分为以几类： 基准标准品纯度达到原子重量级标准的物质。 一级标准品市售的纯度达到9

44、9.98%的标准品。 工作标准品市售的纯度达到99.95的物质。 二级标准品用一级标准品标定的、纯度较一级标准品稍低的物质。8.3应用范围标准品、对照品应用于药品鉴别、检查、含量测定、杂质和有关物质等药品检验的各方面。【技术要求】8.4要求企业应建立对标准品、对照品的管理规程，明确对其的管理和使用。8.4.1接收质量控制部门应安排有专人负责接收和管理标准品并建立标准品接收记录。接收标准品时对于有储存温度要求的标准品应该立即放到符合温度要求的环境中。标准品负责人在接收时应该检查标准品名称、批号、数量、有效期等信息并将其记录在标准品接收记录中。第一位开瓶者应该在标签上注明首次开瓶日期，并签名签日期

45、。8.4.2标识购自官方或有资质厂家的标准品、对照品一般都会有明确的标识。企业自制的标准品、对照品应该有明确的标识，标签中应该至少包含标准品的名称、批号、纯度、有效期或复检期、数量和贮存条件等，如有必要，还应包括处理指南、安全指南等信息。企业自制的标准溶液也应该有明确的标识，标签中应该包含标准溶液名称、配制人、配制日期和溶液有效期。为了便于标准溶液使用的追踪，标准品溶液标签中还可以定义标准品液的编号，编号的形式可以根据情况由使用单位自行定义，实验记录中应能体现标准品溶液的编号。对于企业自制的工作标准品，还应在标签中明确标定日期，标定人及标定浓度。8.4.3标准溶液的稳定性研究药典或者其它标准品

46、、对照品的提供机构一般不会明确规定标准品的有效期，特别是对开封的标准品或配制的标准溶液使用期限，原则上来讲，不推荐重复使用标准溶液，如果需要重复使用同一份标准溶液，使用单位应对其稳定性和使用效期进行研究。在进行标准品溶液的稳定性研究之前，应起草该标准品溶液稳定性研究草案，并获得公司质量管理部门的批准。稳定性研究草案里应明确标准品溶液的配制程序、储存条件、稳定性研究方案、稳定性结果的记录和判断程序。对于标准品的有效性的判断，可以根据不同时间点的标准品检查结果，比如HPLC的峰面积、UV的吸收值或者TLC展开图中斑点大小和颜色深浅等。稳定性研究结束后，需要对实验结果进行总结、分析，根据评估给出溶液

47、的内部推荐效期，同时征求质量管理部门的意见并获得其批准。批准后的标准品溶液效期可用于实验室内部对标准品溶液的使用。8.4.4标准品、对照品的使用、处置和贮存使用单位应该有SOP对标准品、对照品的储存、处置和分发等流程进行规定。SOP中应该规定有正确的处置方式、文件的处理，对于不在室温贮存的标准品还应规定从储存区域取出后恢复至室温的时间。SOP还需要规定标准品的使用注意事项，例如是否需要在称量使用前干燥、是否需要重新测定标准品、对照品的LOD或者有其它应规定的流程，最后还应规定用于计算的数值。应根据标准品、对照品的特性决定其储存条件。有些可能需要冷冻储存，有些可以是冷藏储存，还有一些性质比较稳定

48、，只需要储存于常温环境中即可。从标准品稳定性角度来说，对标准品、对照品最好的储存方法是将其分装成合适的小包装单独标识进行储存。8.4.5文件管理标准品、对照品的管理的文件应包括标准品的接收、标识，标准品和标准品溶液的储存和使用，以及过期标准品和标准品溶液的处置。9实验室分析仪器的确认本章中涉及以下问题： 哪些分析仪器需要确认 如何进行分析仪器的确认 分析仪器的确认文件如何编写【法规要求】2010版GMP正文：第七章确认与验证第一百四十六条：企业应确定需要进行的确认或验证，以证明有关操作的关键要素能得到有效控制。确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定。第一百四十七条：企业的厂房、设施、设备和

49、检验仪器应经过确认或验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第一百五十二条：确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。第一百五十四条：企业在验证主计划或其他相关文件中作出相应规定，确保厂房、设施设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等保持持续的验证状态。第一百五十五条：应根据验证对象制定验证方案，经过审核、批准。并经过审核、批准。验证方案应明确实施验证的职责。第一百五十六条：验证应按照预先确定和批准的方案实施；验证工作完成后，

50、应写出验证报告，并经审核、批准。验证结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。 与国外法的比较新版中国GMP中第七章“确认与验证”对企业确认和验证工作进行了较详细的描述，这些与欧美法规中的要求基本一致。下表中列出了美国和欧盟指南中涉及实验室分析仪器和实验设备确认的相关指南机构或组织文件名称美国食品药品监督管理局（FDA）GuidetoInspectionofPharmaceuticalQualityControlLabs药物质控实验室检查指南GuidetoInspectionofMicrobiologicalPharmaceuticalQualityControlLabs微生物药物质控实验室

51、检查指南世界卫生组织（WHO）WHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparationsReport40WHO药品生产专家委员会报告40欧洲药品管理局（EMEA）ECGMPAnnex11ComputerizedSystems欧盟GMP附录11计算机化系统Annex15totheEUGuidetoGoodManufacturingPractice,QualificationandValidation欧盟GMP指南附录15，确认和验证药品检查合作组织（PIC/S）PI023-2AideMemoireonInspectionofQu

52、alityControlLaboratoriesQC实验室检查备忘录美国药典（USP）Chapter1058AnalyticalInstrumentQualification分析仪器的验证【背景介绍】近年来，自动化程度高，构造复杂的分析仪器的应用日益增加，分析仪器确认在实验室管理系统越来越重要。虽然过去也进行仪器、设备的测试和检定，来确保仪器的准确，但随着全面确认体系的发展建立，国际上对于生产设备、设施的确认指南和要求也逐渐被应用于分析仪器的确认。适用的分析仪器是获得准确可靠实验数据的基础。分析仪器的确认是证明仪器的安装，运行和性能满足使用要求，并建立相关校验和维护程序的过程，通常包括设计确认

53、，安装确认，运行确认和性能确认。9.1应用范围分析仪器的确认适用于质量控制实验室（QC）和中间过程控制实验室(IPC)的实验设备和分析仪器。现代制药工业的实验室有很多种类的仪器设备，包括从简单的熔点仪到程序化高的高效液相色谱仪，近红外分析仪等。复杂程度不同的仪器所需要的确认级别和范围也不一样。用户可以根据仪器的复杂程度和使用需要，将仪器分为不同的类别，确定不同的确认级别。目前国内还没有实验室仪器设备分类的标准，参考美国药典第1058章分析仪器的确认分析仪器的确认JJG1036-2008电子天平检定规程411251章规定为减少天平的准确度随时间的漂移对称量准确度的影响，应每天对天平用标准砝码进行

54、日检，即每天第一次称量前，分析师称量标准砝码，检查称量值是否在已制定的限度内。通常根据天平的称量范围选择两个不同重量标准砝码。下表为某实验室METTLERAX205分析天平的校准要求：METTLERAX205分析天平：可读性：0.00001g，称量范围10mg200g表10-4分析天平校准要求示例项目测试方法频率可接受标准偏载按图示位置，用100g的标准砝码进行称量，计算不同位置的示值误差。每年不得超过0.15mg(根据国际JJG1036-2008)重复性用200g的标准砝码称量6次，计算最大示值与最小示值的差值。每年线性称量标准砝码组：10mg，1g，5g，20g，100g，200g，计算示

55、值误差。每年0.01gM5g：0.05mg5gM20g：0.1mg20gM200g：0.15mg(根据国标JJG1036-2008)内置校准功能按使用说明书规定进行每月-天平日检1g（E2）每天0.001g根据USP不确定度0.1%的要求)100mg（E2）0.1mg根据USP不确定度0.1%的要求国家强制检定JJG1036-2008每年符合检定要求说明：（1）偏载，重复性，线性测试时间与国家检定时间可间隔6个月安排进行，这样保证天平每半年进行一次该项目测试。（2）根据天平的精度，METTLERAX205分析天平的校准和日检应使用E2等级标准砝码。天平的使用与维护示例：环境：天平应放置在稳定、

56、水平、无振动的位置，应避免强风（来自空调或门窗）和过大的温度波动。保持天平及其周围的干净整洁。称量前后，分析师应检查天平的清洁，用软毛刷对天平内部进行清洁。如果需要移开天平的称量托盘进行清洁，则应十分小心的将托盘移走，用软毛刷仔细清洁托盘下部残留物质，不要用力触碰天平的机械装置，清洁后重新放置托盘后，应稳定几分钟或更长时间，进行天平日检确认后再使用。称量前，分析师应检查天平的水平，确认水平传感器的气泡是否在内圈中。每天第一个使用天平的分析师应按上表进行天平日检，检查称量值是否在制定的限度内，并记录在使用日志上。每个分析师在使用前应检查使用日志确认天平日检已经被完成，并确认校准标签是否在检验期内

57、。称量物质和称量盅的总重不能超过天平的最大称量范围。称量被冷藏的物质时，应放置到室温再打开瓶盖进行称量操作，以避免吸潮。称量结束后，及时用软毛刷对天平进行清洁，清理所使用的称量纸或称量盅。移动后的校准或检查天平移动后应使天平稳定到新环境的温度，应至少进行天平日检的检查。根据天平的精度和移动的程度，可能需要重新进行偏载、重复性和线性误差的检查。断电后的稳定和检查通常天平应保持通电状态，如果断电或重新开机应根据天平使用说明书的要求稳定一段时间（如AX205需要稳定2个小时），并按天平日检程序检查合格后，方可使用。以下列举出天平称量误差通常的影响因素：天平的防风门未关闭（气流影响度数）称量物质的重量

58、变化（吸潮）静电影响（冬天经常发生）天平和被称量物质的温度不一样气流影响（没有防风装置）天平水平未调节好其他操作造成的震动（影响天平的稳定性）实验室温度波动天平移动后没有足够的平衡和稳定天平断电，重新开机后没有足够的稳定天平托盘放置不合适，或称量纸接触托盘的周围高效液相系统校准和维护举例：以1100高效液相系统为例介绍HPLC系统的维护与校准：1100HPLC系统包括脱气机，四元泵，自动进样器，柱温箱和检测器5个模块，以及仪器控制、数据处理系统。液相系统的校准是一系列比较消耗时间测试，通常仪器厂商提供校准（验证）的软件包，验证结束后用户可以选择哪些项目需要定期校准并确定校准周期及接受标准。11

59、00HPLC校准软件包的项目：流速的准确度和精密度柱温箱温度的准确度波长准确度（低波段，咖啡因溶液）波长准确度（高波段，钬玻璃）基线噪音和基线漂移进样精密度和残留线性测试梯度测试某公司QC实验室选择的校准项目及周期：表10-5HPLC校准项目及周期示例校准项目校准周期接受标准波长准确度（低波段，咖啡因溶液）波长准确度（高波段，钬玻璃）6个月2.0nm基线噪音和基线漂移6个月噪音：0.04mAU漂移：0.5mAU/hour线性测试1年R=0.9990进样精密度1年色谱峰面积：1.000%色谱峰高：2.000%国家检定主要项目：泵流速的准确度与稳定性，定性、定量重复性，基线噪音，基线漂移，最小检测

60、浓度，和柱温箱温度的准确度。2年符合检定规程要求JJG705-2002液相色谱仪检定规程说明：进样精密度，流速和柱温箱温度的校准应涵盖实际使用范围。HPLC的使用与维护举例操作SOP的建立实验室应建立HPLC系统的操作SOP，对以下方面进行规定：流动相的准备依据分析方法的要求配制流动相，通常流动相需要经过0.45um的滤膜过滤并经超声脱气。系统运行程序系统登录：只有经过培训的分析师才有权使用工作站。分析师使用自己的用户名以操作员级别登录工作站进行造作。只有主管或授权的分析师有权使用管理员级别登录，进行分析方法的编辑或修改。分析方法的建立根据使用说明书，描述对进样器，泵，柱温箱，检测器的设置方法

61、，规定方法命名和数据保存的命名方式。l样品命名和序列表设置应对样品的命名原则进行规定，对序列表的命名和设置进行规定，例如：序列位置样品名称进样次数样品类型11空白溶液(blank)1样品22系统适用性标准溶液(SST)1控制样品33对照品溶液(CS)n控制样品44待测试样品n样品55待测试样品n样品.色谱图的打印的基本要求应设计固定的模板供图谱打印使用，模板一般包含以下内容：通用信息：数据名称，样品名称，检测项目，检测时间和实验者用户名等方法名称：数据采集方法和分析方法名称液相信息：仪器名称，色谱柱编号，检测波长，进样体积，流速等。色谱图和积分结果，如需要也包括分离度，对称因子等实验结束实验结

62、束后，应使用规定的方法对色谱柱进行冲洗。可以建立专用的清洗程序，设置在序列表的最后。为延长紫外灯的寿命，应选择“序列结束后仪器自动关闭”清洁表面色谱柱的管理色谱柱的性能对高效液相色谱分析至关重要，维护并监控柱效有利于分析实验的一致性，实验室应制定色谱柱的管理和维护要求，一般包括：将色谱编号，制定色谱柱使用日志，记录每次实验的项目，标准品峰值，分离度，拖尾因子等。制定色谱柱平衡要求，如对于新的色谱柱，应按照说明书的要求进行平衡。色谱柱的清洗和保存，如对于手性色谱柱，应该首先用纯化水短时间冲洗随后用10%的异丙醇冲洗3个小时，并且要保存在2-8度冰箱中。某公司HPLC1100年度预防性维护举例表1

63、0-6HPLC年度预防性维护示例模块具体项目结果执行人泵把泵头拆下并清洗用异丙醇清洗过滤部件，如腐蚀，则更换清洗支撑环，如有划痕要更换取下旧的密封圈，清洗柱塞腔，装上新的密封圈如果装有密封圈清洗装置，就更换清洗密封圈检查柱塞上的弹簧，如损坏或被腐蚀就更换更换冲洗阀上的PTFE滤芯、金密封圈和塑料帽更换出口球阀上的滤网更换入口主动阀上的阀滤芯自动进样器清洁针座，检查针和针座的准值性，如需要进行校正检查转子密封圈，如需要则更换检查定子，如有划痕则更换更换计量装置柱塞得密封圈清洁废液盘，泄露传感器，如需要则更换柱温箱检查柱切换阀，如需要则更换转子密封圈或转子面清洁废液盘，泄露传感器，如需要则更换进行

64、测试VWD检测器清洁进行钬玻璃测试紫外灯能量测试清洁废液盘，泄露传感器，如需要则更换说明：以上维护工作必须由经过培训并授权的分析师进行。维护完成后应进行仪器内部校准以确保仪器性能。11分析方法的验证和确认本章中涉及以下问题： 哪些检验项目需要方法验证？ 方法验证内容有哪些？如何进行验证？ 什么时候需要方法确认？ 什么时候需要再验证？ 验证文件怎样保存？【法规要求】2010版GMP正文：第十二条质量控制的基本要求：（四）检验方法应经过验证或确认；第二百二十三条检验应有物料和不同生产阶段产品的书面检验操作规程，阐述所用方法、仪器和设备。检验结果应有记录。1.企业应确保药品按照注册批准的方法进行全项

65、检验。2.符合下列情形之一的，应对检验方法进行验证：(1)采用新的检验方法；(2)检验方法需变更的；(3)采用中华人民共和国药典及其它法定标准未收载的检验方法；(4)法规规定的其它需要验证的检验方法。3.对不需要进行验证的检验方法，企业应对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠。【背景介绍】除中国药品生产质量管理规范对分析方法验证和确认有明确的要求外，下表所列法规中均有“分析方法需验证”的要求。国家，机构或组织文件名称美国食品药品监督管理局（FDA）GuidtoInspectionofPharmaceuticalQualityControlLabs（section15）药物质量控制实验室检

66、查指南中15章节欧洲共同体药物评审委员会(EMEA)EUGuidelinestoGoodManufacturingPracticeMedicinalProductsforHumanandVeterinaryUsePartI:BasicRequirementsforMedicinalProducts，QualityControl良好的医药和兽药生产质量管理规范，第一部分中的质量控制药品检查合作组织（PIC/S）AideMemoireonInspectionofQualityControlLaboratories质量控制实验室检查检查备忘录GuidetoGoodManufacturingPract

67、iceforMedicinalProductsPARTIchapter6良好的药品生产质量管理规范，第一部分第六章加拿大GoodManufacturingPractice（GMP）Guideline-2009edition药品生产质量管理规范指南2009版下表中列出了国内外针对分析方法验证的相关指南：机构或组织文件名称美国药典(USP)VALIDATIONOFCOMPENDIALPROCEDURES方法验证VERIFICATIONOFCOMPENDIALPROCEDURES方法确认人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）ValidationOfAnalyticalProcedures:Text

68、AndMethodologyQ2(R1)分析方法验证：文本以及方法Q2(R1)中国药典(Ch.P2010)附录XIXA药品质量标准分析方法验证指导原则11.1分析方法分析方法是为完成检验项目而设定和建立的测试方法，它详细描述了完成分析检验的每一步骤。一般包括分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、供试品溶液与对照品溶液的制备，测定，计算公式及检测限度等。分析方法可采用化学分析方法和仪器分析方法。这些分析方法各有特点，同一分析方法可用于不同的检验项目，但验证内容会有不同。例如采用高效液相色谱法用于药品的鉴别和杂质定量检验应进行不同要求的方法验证。前者重点要求验证专属性，而后者则需要重点验证专属性、准

69、确度和定量限。11.2方法验证在建立药品质量标准时，分析方法需经验证。定义：方法验证就是根据检验项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的实验来验证所采用的分析方法是否符合检验项目的要求。目的：证明采用的分析方法科学、合理，符合检验要求并能有效控制药品的内在质量。作用：方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用。只有经过验证的分析方法才可以可靠有效地用于控制药品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。11.3方法确认在应用已验证的药典方法和其他法定方法前，应在当前的实验室条件下进行方法确认来证明方法在该实验室的适用性。11.4适用范围适用于： 化学药品的物料，中间产品，中间过程控制和

70、产品的理化分析方法的验证和确认 清洁验证方法的验证不适用于： 化学药品的微生物方法（微生物方法的验证参见第17章） 生物制品分析方法验证【实施指导】11.5方法验证的一般原则通常情况下，分析方法需进行方法验证。外观、崩解时限、密度、重量、pH值、硫酸盐、灰分、装量不需进行方法验证。方法验证的内容应根据检验项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。同一分析方法用于不同的检验项目会有不同的验证要求。11.6需要验证的检验项目检验项目是为控制药品质量，保证药品安全有效而设定的测试项目。根据检验项目的设定目的和验证内容的不同要求，本指导原则将需验证的检验项目分为四类： 鉴别试验 杂质的限度检查 杂质的

71、定量测定 含量测定，包括原料药或制剂中有效成分的含量，制剂中其他成分（如防腐剂等）的含量，溶出度与释放度等检查中的溶出量、和含量均匀度。除此之外还有一些物理项目的检测如粒径分布、旋光度、熔点和硬度，其要求与其它检验项目有所不同，通常在进行分析方法验证应有不同的要求。鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物，而非其它物质。用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性和耐用性。杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如无机杂质，有机杂质等。杂质检查分为限度检查和定量测定两部分。用于限度检查的分析方法验证侧重专属性、检测限和耐用性。用于定量测定的分析方法验证强调专属性、准确度、精密度、线性、范围、定量限和耐用

72、性。含量测定对准确度要求较高，因此所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度和线性等要求。中国药典2010版中规定了不同的检验项目需要验证不同的内容，详见表1。表11-1检验项目和验证内容验证内容检验项目鉴别杂质测定含量/含量均匀度/溶出量定量限度准确度否是否是精密度重复性否是否是中间精密度否是*否是*专属性*是是是是检测限否是*是否定量限否是否否线性否是否是范围否是否是耐用性是是是是备注：1.*:已有重现性验证，不需验证中间精密度；2.*:如一种方法不够专属，可由其它分析方法予以补充。3.*:视具体情况予以验证。4.是代表该项内容需要验证，否代表该项内容不需要验证有关欧盟，世界卫生组织，美

73、国药典，ICH和中国药典2010版对方法验证的要求详见下表。表11-2方法验证对比表检验项目验证内容鉴别试验杂质含量测定定量测定限度检查CHSCHPCHSCHPCHSCHPCHSCHP准确度RRRRRRRRR精密度RRRRTTTRRRRR专属性*RRRRRRRRRRRRRRRRRRR检测限RRTTRRRRR定量限RRRR线性RRRRRRRRR范围RRRRRRTRRRRR耐用性RRRRRRRRRRRRRRRR=必须验证的参数，T=可视具体检测而定的参数EC:分析方法验证，参照指南，III，844/87，最终版，1989年8月（欧洲）WH:分析方法验证被用于药物原料的测定中，WHO技术报告系列，1

74、992US:美国药典USPICH:分析方法验证Q2(R1)CP中国药典2010版11.7方法验证内容本章节内容除特殊标注外，主要依据中国药典2010附录XIXA药品质量标准分析方法验证指导原则。11.7.1准确度准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度。一般用回收率表示。准确度应在规定的范围内测试。A.验证方法准确度应在规定的范围内建立，至少用9个测定结果进行评价。例如，设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试品溶液，进行测定。应报告已知加入量的回收率（）或测定结果平均值与真实值之差及其相对标准偏差或可信限。准确度是定量测定的必要条件，因此含量测定、杂质定量测定均需验证准确度

75、。原料药与制剂所用的具体方法详见下表。表11-3准确度方法验证示例检验项目原料药制剂备注含量测定方法1：用已知纯度的对照品或供试品进行测定。方法2：用本法所得结果与已知准确度的另一方法测定的结果进行比较方法1：用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。方法2：如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定。方法3：用本法所得结果与已知准确度的另一方法测定的结果进行比较。如该分析方法已经测试并求出精密度、线性和专属性，在准确度也可推算的情况下，准确度可不必再做。杂质的定量测定方法1：可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。方法2：如果不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一

76、成熟的方法进行比较，如药典方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的响应因子或不能测得对原料药的相对响应因子的情况下，可用原料药的响应因子。应明确单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（）或面积比（）例如：测定含量的准确度,按标示量的80%,100%和120%配制三个浓度的溶液，每个浓度各分别制备3份供试品溶液，进行测定。根据测定结果与配制浓度计算出平均回收率以及相对标准偏差。B.数据要求需报告已知加入量的回收率（），或测定结果平均值与真实值之差及其相对标准偏差或可信限。11.7.2精密度精密度系指在规定的测试条件下，同一均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差

77、、标准偏差或相对标准偏差表示。精密度与准确度不同，下图形象地描绘了精密度和准确度之间的差别（A=准确度，P=精密度）。精密度测定了一系列重复性的被分析物之间的接近程度，但它不能表达与已建立的真值之间的符合程度，后者由准确度来测定。通过一系列的测定值，可以得到良好的精密度，但是由于所用分析方法存在的偏差，所得的平均值不一定与真实值（请看图中左下角的较低的打靶环数）相符，在这种状况下，需要修改方法以消除偏差。图11-1精密度与准确度关系图A.验证方法精密度可从重复性、中间精密度、重现性三个层次考察。详见下表。表11-4精密度验证方法名称定义验证方法重复性在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的

78、精密度称为重复性。在规定范围内，至少用9次测定结果进行评价。例如，设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试品溶液，进行测定3次，或将相当于100的浓度水平的供试品溶液，用至少测定6次的结果进行评价。中间精密度在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度，称为中间精密度。为考察随机变动因素对精密度的影响，应设计方案进行中间精密度试验。变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备。重现性在不同实验室之间由不同分析人员测定结果之间的精密度，称为重现性。法定标准采用的分析方法或在不同实验室之间进行方法转移时，应进行重现性试验。例如建立药典分析方法时，通过协同检验得出重现性结果

79、。协同检验的目的、过程和重现性结果均应记载在起草说明中，应注意重现性试验用的样品本身的质量均匀性和贮存运输中的环境影响因素，以免影响重现性结果。表11-5中间精密度的设计方案实验123456日期123456分析人员ABABAB仪器MNNMMN色谱柱TUUTUTB.数据要求均应报告标准偏差、相对标准偏差和可信限。11.7.3专属性专属性系指在其他成分(如：杂质、降解产物、辅料等)可能存在下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。通常,鉴别反应、杂质检查、含量测定均应考察其专属性。如一种方法不够专属，可由其它分析方法予以补充。例如检测具有旋光特性的活性物质,除采用非手性薄层色谱法或高效液相色谱法外,

80、还应增加旋光度的检查。A.验证方法表11-5专属性方法验证检验项目概述验证方法备注鉴别试验鉴别试验用于确认被测成分符合其特征。专属性要求证明其能与可能共存的物质或结构相似化合物区分。含被测成分的供试品呈正反应，而不含被测成分的供试品以及结构相似或组分中的有关化合物，应均呈负反应。对于药品，辅料不得干扰其有效成分的鉴别。杂质测定（包括限度检查和定量测定）作为纯度检查，所采用的分析方法应确保可检出被分析物中杂质的含量测定，如有关物质、重金属、有机溶剂等。因此杂质检查要求分析方法有一定的专属性。方法1：在杂质可获得的情况下，可向试样中加入一定量的杂质，考察杂质与共存物质能得到分离和检出，并具有适当的

81、准确度与精密度。方法2：在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过测定含有杂质或降解产物的试样，与另一个已验证的方法或药典方法比较结果。或对试样用强光照射，高温，高湿，酸（碱）水解或氧化的方法进行加速破坏，以研究可能的降解产物和降解途径，并比对破坏前后检出的杂质个数。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行峰纯度检查。色谱法和其他分离方法，应附代表性图谱，以说明方法的专属性，并应标明诸成分在图中的位置，色谱法的分离度应符合要求。含量测定含量测定的目的是得到试样中被分析物的含量测定或效价的准确结果。方法1：在杂质可获得的情况下，可向试样中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并可与未加杂

82、质和辅料的试样比较测定结果。方法2：在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过测定含有杂质或降解产物的试样，与另一个已验证的方法或药典方法比较结果。或对试样用强光照射，高温，高湿，酸（碱）水解或氧化的方法进行加速破坏，用两种方法进行含量测定，比较测定结果。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测进行峰纯度检查，证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。11.7.4检测限（LOD）检测限系指试样中的被分析物能够被检测出的最低量。药品的杂质测定，应通过测试确定方法的检测限。A.验证方法表11-6杂质测定检测限验证方法检验项目验证方法杂质测定方法1：非仪器分析目视法用已知浓度的被测物，试验出能被可靠

83、地检测出的最低浓度或量。方法2：信噪比法用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，计算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信噪比为3：1或2：1时相应浓度或注入仪器的量确定检测限。除信噪比法外，ICHQ2R1中还介绍了根据响应因子的标准偏差和斜率计算出检测限的方法s=响应因子的标准偏差S=校正曲线的斜率斜率S根据分析物的校正曲线评估而来，响应因子s可采用不同方法获得，如：（1）根据空白溶液的标准偏差测定分析背景的响应就是通过分析适量空白溶液并计算其响应值的标准偏差（2）根据校正曲线用样品建立校正曲线，其中含有检测限范围的分析物，其回归线的剩余标

84、准偏差或或回归线截距的标准偏差作为标准偏差。B.数据要求应附测试图谱，说明测试过程和检测限结果。11.7.5定量限（LOQ）定量限系指试样中的被分析物能够被定量测定的最低量，其测定结果应具有一定的准确度和精密度。杂质和降解产物用定量测定方法研究时，应确定方法的定量限。A.验证方法表11-7杂质定量测定验证方法检验项目验证方法杂质定量测定信噪比法：一般以信噪比为10：1时相应浓度或注入仪器的量确定检测限。除信噪比法外，ICHQ2R1中还介绍了根据响应因子的标准偏差和斜率计算出定量限的方法：s=响应因子的标准偏差S=校正曲线的斜率斜率S根据分析物的校正曲线评估而来，响应因子s可采用不同方法获得，如

85、：（1）根据空白溶液的标准偏差测定分析背景的响应就是通过分析适量空白溶液并计算其响应值的标准偏差（2）根据校正曲线用样品建立校正曲线，其中含定量限范围的分析物，其回归线的剩余标准偏差或或回归线截距的标准偏差作为标准偏差.11.7.6线性线性系指在设计的测定范围内，检测结果与试样中被测物的浓度直接呈正比关系的程度。线性是定量测定的基础，涉及定量测定的项目，如杂质定量测定和含量测定均需验证线性。A.验证方法应在设计的测定范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列供试样品的方法进行测定，至少制备5个浓度的供试样品。每一个浓度的样品3份，以测得的响应信号作为被测物浓度的函数

86、作图，观察是否呈线性，用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。不同分析方法的线性验证和准确度验证需涵盖的最低浓度范围,见表11-8。表11-8线性验证和准确度验证需涵盖的最低浓度范围检验项目需涵盖的最低浓度范围含量测定至少标示量的80-120%(ICH),推荐包含50%-150%的浓度含量均匀度至少标示量的70-130%(ICH),推荐包含50%-150%的浓度，根据剂型特点，如气雾剂和喷雾剂，范围可适当放宽。溶出度或释放度的溶出量测定限度的20%。a.对于具有不同剂量的同种药品,但测试溶液浓度一样的前提下，只需进行一个剂量的线性试验(应涵盖限度的20%),

87、该试验即可用于该种药品的所有剂量。b.如规定了限度范围，则应为下限的-20%至上限的+20%。例如:缓释制剂的标准是1小时20%，24小时后增到90%，那么验证范围应为标示量的0-110%。杂质的定量测定范围应根据初步实测，拟订为规定限度的20%。如果含量测定与杂质检查同时进行，用百分归一化法，则范围应为杂质规定限度的-20%至含量限度（或上限）的+20%。推荐包含LOQ规定限度的20%。B.数据要求应列出回归方程、相关系数和线性图。11.7.7范围范围系指能够达到一定的精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定，

88、要求见线性内容章节。11.7.8耐用性耐用性系指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度,为使方法可用于常规检验提供依据。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。经试验，应说明小的变动能否符合系统适用性试验要求，以确保方法有效。如果通过耐用性研究发现分析方法对某个或某些测试条件敏感或要求苛刻，则建议在方法中予以写明。表11-9方法耐用性影响因素示例典型影响耐用性的变动因素1.被测溶液的稳定性2.样品的提取次数,时间等.液相色谱法(HPLC)中的典型影响耐用性的变动因素1.流动相的组成2.流动相的pH值3.不同品牌或不同批号的同类型色谱柱4.柱温5.流速6其他气相色谱法(GC)中的典型影响

89、耐用性的变动因素1.不同品牌或不同批号的同类型色谱柱2.固定相3.不同类型的载体4.柱温5.进样口和检测器温度6其他【实例分析】 HPLC含量方法耐用性考虑因素下表列出了在评估HPLC含量方法耐用性中部分需考虑的因素及变化范围,仅供参考，实际变化范围可依据使用条件设计表11-10HPLC含量方法耐用性考虑因素及变化范围示例HPLC中的变动因素变化范围流动相的组成有机相的5%,例如方法规定流动相缓冲溶液与甲醇的比例为45:55，那么允许使用40:60至50:50范围的比例.流动相的pH值0.5,如果已知pH值为关键影响因素,变化范围会更小。色谱柱如可能，推荐使用同一品牌的填料可由不同供应商填充的

90、色谱柱。可通过回顾实验分析次数或方法研究确定色谱柱的质量。柱温5 溶液的稳定性研究溶液的稳定性研究用来证明根据相应方法制备的样品溶液和标准品溶液在规定的储存条件下在一定时间内保持稳定。如果方法中没有规定有效期，样品溶液和标准品溶液需进行稳定性研究。样品溶液和标准品溶液依据方法进行配制和分析。在室温或其他条件下（如冰箱2-8）条件下储存适当的时间。每个间隔点，用新鲜配制的标准品溶液做对照，测定储存的样品溶液和标准品溶液。测定结果与初始结果进行比较，符合接受标准便可确认样品溶液和标准品溶液在规定的储存条件下在规定储存时间是稳定的。分析方法验证接收标准下表为某制药公司分析方法验证的接受标准，仅供参考

91、。表11-11分析方法验证接受标准示例检验项目验证内容接受标准鉴别试验(HPLC,TLC,GC)专属性色谱峰/斑点分离鉴别试验(IR/UV)专属性与标准物质响应相同，能清晰的与相似物质区分溶出度(6)(DR)精密度/重复性,n6Srel2.0%中间精密度方案中具体规定专属性色谱法:色谱峰分离UV:UV特征光谱空白片的影响3.0%线性-相关系数-截距(1)-剩余标准偏差n6r0.9905%(2)2.5%(2)范围(篮法/桨法)-低于标准的20%到标示量的120%准确度(平均值)-回收率-回收率的Srel标示量的95-105%2.5%稳定性-样品溶液-对照溶液在规定时间内变化2.0%含量(HPLC

92、,GC,UV)原料或辅料精密度/重复性,n6Srel2.0%(原料1.0%)中间精密度,n4Srel2.0%,n4专属性峰纯度(如认为需要)色谱峰基线分离，无干扰UV:UV特征光谱空白片的影响3.0%.证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。参见准确度线性-相关系数-截距(1)-剩余标准偏差r0.9982.0%(3)2.0%(3)范围至少标示量（100%溶液）的80-120%准确度制剂:-回收率(平均值)(n=9,3个浓度，每个浓度三份样品)-回收率的Srel(n9,至少3个浓度(5)98.0-102.0%Srel2.0%稳定性-样品溶液-对照溶液规定时间内变化2.0%耐用性方法通过系统适用

93、性实验含量均匀度（制剂）精密度/重复性,n6Srel2.0%中间精密度,n4Srel3.0%专属性色谱峰基线分离，无干扰UV:UV特征光谱空白片的影响3.0%.线性-相关系数-截距-剩余标准偏差r0.9905.0%(3)2.0%(3)范围至少标示量的70-130%准确度参见含量滤芯的验证2.0%未过滤（离心）和过滤稳定性-样品溶液-对照溶液规定时间内变化量（changeover）2.0%杂质的定量测定(副产品/降解产物，对映结构体,.)精密度/重复性,n6限度0.1%,srel30%0.1限度0.2%,srel20%0.2限度0.5%,srel10%0.5限度5%,srel5.0%限度5%,s

94、rel2.5%精密度/中间精密度限度0.1%,srel40%0.1限度0.2%,srel30%0.2限度0.5%,srel15%0.5限度5%,srel7.5%限度5%,srel4.0%专属性峰纯度(如认为需要色谱峰基线分离，无干扰证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。线性-相关系数-截距(1)-剩余标准偏差制剂,r0.990原料,r0.99825%(4)限度0.5%,srel10%(4)0.5限度5%,srel5.0%(4)限度5%:2.5%(4)范围报告限/LOQ到标准的120%检测限信噪比3:1Srel20%,n5定量限信噪比10:1Srel10%,n5准确度-回收率(平均值)(n=

95、9,3个浓度，每个浓度三份样品)限度0.5%:80-120%0.5%限度5%:90-110%限度5%:95-105%-回收率的Srel(n9,至少3个浓度)限度0.5%:10%0.5%限度5%:5.0%限度5%:2.5%稳定性-样品溶液-对照溶液限度储存期变化5%(1)截距的绝对值(2)指回归线的y值对应于完全溶出(x=100%)时的浓度(3)指回归线的y值对应于标示量(x=100%)时的浓度(4)指回归线的y值对应于允许限度(杂质的标准)时的浓度(5)3个浓度，每个测3次。 在FDA质量控制实验室检查指南“15.方法验证”中指出许多含量和杂质的方法采用高效液相色谱法,对于这些方法的精密度的要

96、求希望小于或等于系统适应性试验的相对标准偏差.在美国药典色谱法中对系统适应性试验的相对标准偏差有如下规定:“对用于含量测定的标准溶液或其他标准溶液重复进样分析，比较其结果来确认精密度是否符合要求。连续进样5次，除在方法中已明确规定外，其峰面积测量值的相对标准偏差应不大于2.0%。如果5针的相对标准偏差大于2.0%，可连续进样6次，其峰面积测量值的相对标准偏差应不大于2.0%。”11.8方法确认适用于药典方法和其他已验证的法定标准。因为药典方法和其他法定标准被认为是验证过的分析方法，不需要验证，但需要通过方法确认来证明方法在该实验室条件下的适应性。不适用于：实验室日常测试操作步骤不需要进行方法确

97、认，例如（包括但不限于）干燥失重，炽灼残渣，各种湿法化学步骤如酸值和简单的仪器方法如PH计，除非有特殊要求。11.9方法再验证在某些情况下，如原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法发生部分改变等，均有必要对分析方法再次进行部分或完整的再验证，以保证分析方法可靠。当原料药合成工艺发生改变时，可能引入新的杂质，杂质检查方法和含量测定方法的专属性就需要再进行验证，以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引入的杂质对主成份的含量测定应无干扰。当制剂的处方组成改变、辅料变更时，可能会影响鉴别的专属性、溶出度和含量测定的准确度，因此需要对鉴别、含量测定方法再验证。当原料药产地来源发生变更时，可

98、能会影响杂质检查和含量测定的专属性和准确度，因此需要对杂质检查方法和含量测定方法进行再验证。当质量标准中某一项目分析方法发生部分改变时，如采用高效液相色谱法测定含量时，检测波长发生改变，则需要重新进行检测限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证，证明修订后分析方法的合理性、可行性。再验证原则：根据改变的程度进行相应的再验证。当这种改变到达一定程度时，则需要完整的验证。如分析方法完全改变时，则应视为新方法并需要完整的验证。方法再验证是对分析方法的完善过程，应根据实际改变情况进行再验证，从而保证所采用的分析方法能够控制药品的内在质量。11.10文件管理 必须制订方法验证和确认的标准操作规程。

99、在开始验证分析方法之前，必须依据操作规程起草一个验证方案。对于方案存在的需求，有两个重要的原因：其一是要被执行的程序在方案中能够详细地描述，其二是每个被测参数的接受标准能被具体地规定。 进行方法验证或确认前，应确认如下条件已符合 从事分析方法验证或确认的分析师是合格的分析师。 所用分析仪器已通过验证和校验。 实验必须依据批准的方案进行。 实验过程中任何失败的测试，过程中的偏差或异常均需复核和评估并查出原因。过程中的偏差或异常需通过正式的体系（如调查报告，验证或确认报告中偏差的鉴定和批准）进行记录和批准. 验证的结果应以报告的方式给出，它包括了某一产品所有方法的验证，这与方法描述的要求一致。作为

100、一种可供选择的方法，可以将测试规程与分析方法验证部分附在一起，这样做的优点是相关的文件总是和分析方法在一起。【实例分析】 以下为某制药公司分析方法验证/确认的文件管理流程，仅供参考（1）分析方法验证或确认的方案对于分析方法的验证或确认，应制订方案并由相关人员批准后方可进行。验证或确认方案通常含有以下信息 唯一的方案号. 分析方法的版本号以及物料/产品的名称 验证或确认的实验项目 验证或确认的原则和目的 验证或确认的参数以及接受标准 验证或确认实验中所用标准品，检验样品信息 分析仪器的相关信息 所用仪器的信息，如已确认的情况下 方案起草者，复核人和批准者需签字确认（2）方法验证或确认的执行进行方

101、法验证或确认前，应确认如下条件已符合 从事分析方法验证或确认的分析师是合格的分析师。 所用分析仪器已通过验证和校验。 实验必须依据批准的方案进行。 实验过程中任何失败的测试，过程中的偏差或异常均需复核和评估并查出原因。过程中的偏差或异常需通过正式的体系（如调查报告，验证或确认报告中偏差的鉴定和批准）进行记录和批准.（3）报告的起草与批准分析方法验证或确认结束后，需起草报告相关人员批准。报告中通常含有如下信息： 唯一的报告号 相关方案号 分析方法的版本号以及物料/产品的名称 验证或确认的实验项目 验证或确认实验中所用标准品，检验样品以及分析仪器的相关信息 结果汇总，并与方案中规定的接收标准进行评

102、估 偏离方案的偏差汇总及处理结论 结论，需对方法验证或确认是否成功进行正式描述。 报告起草者，复核人和批准者需签字确认（4）分析方法验证或确认的方案与报告的存档方案与报告均集中存档，并长期保存lFDA关于分析方法验证内容设置不合理的警告信例：据统计，FDA发给中国企业的警告信涉及到分析方法验证和清洁验证。其中最多的是分析方法验证，尤以验证内容设置不合理和缺少最为常见。例如：2000年FDA发给中国一企业的警告信：.2.用于稳定性检测的分析方法不指示稳定性。另外，没有确立xx的杂质框架。我们的检查显示你们公司在使用的检测xx的USP滴定法不是一个稳定性指示的方法。另外，你们公司没有确立这个API

103、的杂质框架。在你们的答复中，你们制定和验证了一个指示稳定性的xx的分析方法，它将包括强制降解研究。请在这封警告信的答复中提交分析方法验证和你们降解研究的结果的拷贝件。我们注意到你们的答复仍然没有解决xx杂质谱确立的问题。FDA希望生产厂家确立每个API的杂质谱，说明用控制工艺生产的典型批次中出现的鉴定杂质和未鉴定杂质。杂质谱架包括鉴定或者定性分析界定（如保留时间）、可检测到杂质的范围和每个鉴定杂质的分类（如，无机、有机或溶剂）。杂质的框架应该在适当的间隔与历史数据进行对比，以发现因原料、设备运行参数或者生产工艺的改变引起的API的变化。请在这封警报信的答复中解决这个问题。【要点备忘】 在进行方法验证或确认前，应已建立分析方法。 分析方法应经验证或确认。 分析方法验证或确认的方案与报告应长期保存。 分析方法在实际使用过程中，应与验证或确认报告中确定的内容一致。多年企业管理咨询经验，专注为企业和个人提供精品管理方案，企业诊断方案，制度参考模板等欢迎您下载，均可自由编辑感谢阅读75