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1、表观遗传学Epigenetics,WHY,Allis, C.D. et al, Epigenetics Fig.3-1,决定表型的不仅是DNA的序列中的遗传信息，还有在细胞世代之间可遗传的但并不依赖细胞内DNA序列的信息，即基因的表达模式（gene expression pattern）。 基因表达模式在细胞世代之间的遗传并不完全依赖细胞内DNA的序列信息,2008个缶用于倒计时,通过有丝分裂或减数分裂来传递非DNA序列信息的现象称为表观遗传（epigenetic inheritance）。 表观遗传学（epigenetics）则是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化, 或者说
2、是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。 表观遗传的异常会引起表型的改变，机体结构和功能的异常，甚至导致疾病的发生,表观遗传的概念,I. 表观遗传的修饰机制 (掌握) II. 表观遗传的调控功能 (掌握) III. 表观遗传和人类健康（熟悉） IV. 表观遗传技术在科研中的应用（了解,Outline,基因表达模式的信息标记（即表观遗传修饰epigenetic modification) 1. DNA Methylation (DNA甲基化) 2. Histone modification (组蛋白修饰) 3. RNA interference (RNA干扰,第一节 表观遗传学
3、的修饰机制,Three switches,三重“开关”控制基因表达的时空性,1. DNA甲基化,DNMTs- DNA methyltransferase，DNA 甲基化转移酶 ) (SAM- S-adenosylmethionine，S 腺苷甲硫氨酸,DNMT1能在一条甲基化的DNA链进行复制或修复时，以母链的甲基化标记为模板，在对称的位置上催化相应的胞嘧啶甲基化。 DNMT 3A和DNMT3B是两种从头甲基化酶（de novo methylase），并不依赖甲基化模版链而从头开始合成5mC的，另外还有DNMT3-L能增强这2种酶的活性。 结构基因中，5端CpG岛中的5-mC会阻碍转录因子复合
4、体与DNA结合，因此DNA甲基化一般与基因沉默相关,DNA甲基化转移酶,人类基因组DNA甲基化型的建立、维持和改变还涉及到DNA去甲基化酶（DNA demethylase） 非甲基化(non-methylated)或去甲基化(demethylation)一般与基因的活化相关联,2. 组蛋白修饰,转录激活 转录抑制,组蛋白修饰（Histone motification） 主要包括：乙酰化（acetylation）、甲基化(methylation)、磷酸化(phosphorylation) 、泛素化(ubiquitination)、 SUMO化，ADP核糖基化，精氨酸瓜化，脯氨酸异构化等。 组蛋白
5、的这类结构修饰可使染色质的构型发生改变，称为染色质构型重塑。 乙酰化一般与活化的染色质构； 甲基化则根据发生的不同位置将产生不同的效应,Allis, C.D. et al, Epigenetics,DNA甲基化和组蛋白的修饰在DNA复制中的维持机制是表观遗传学的重要基础,3. 非编码RNA干扰,非编码RNA(non-coding RNAs, ncRNAs)是指DNA转录后不翻译成蛋白质的RNA，它们可以调控mRNA、tRNA和rRNA分子的产生和功能,siRNA,microRNA,外源性dsRNAs通过转换成2023 nt的siRNAs特异性地沉默靶基因。 作用原理：利用指导链识别靶点RNA分
6、子，随后形成的RNA诱导沉默复合体(RNA-induced silencing complex, RISC)可以通过抑制转录或翻译、促进异染色质形成、以及加速RNA或DNA降解等机制，实现对各种靶基因的表达调控。 目前siRNA已成为靶向沉默细胞内特定基因的常规技术手段之一,Genomic Imprinting （基因组印迹） X Inactivation (X染色体失活) Gene Reprogramming (基因表达的重编程,第二节 表观遗传的调控功能,表观标记(epigenetic marks)也称基因组印迹(genomic imprinting)，它是指两个亲本等位基因的表观遗传修饰
7、的不同造成了一个亲本等位基因的沉默，使另一个亲本等位基因保持单等位基因活性，即二倍体细胞中仅表达一个亲本的基因。 表达受到基因组印迹调控的基因被称为印迹基因(imprinted gene)。 这些基因因带有表观标记，使父源和母源等位基因的表达出现差异。 迄今发现的印迹基因已有50多个, 分布于基因组的12个区域, 其中许多是疾病基因,1. 基因组印迹,基因组印迹是一种表观修饰，其由一整套分布于染色体不同部位的印迹中心(imprinting centers, ICs)来调控，该中心可导致以亲本来源特异性方式优先表达两个亲本等位基因中的一个，而使另一个沉默。 印迹基因的DNA甲基化模式是在生殖细胞
8、成熟过程中建立的。父源等位基因在精母细胞形成精子时产生新的甲基化模式；同样，母源等位基因甲基化模式在卵子发生时形成,Prader-willi syndrome Angelman syndrome,父源15q11-13缺失：肥胖，矮小，并伴有中度智力低下,母源15q11-13缺失：儿童期共济失调，智力严重低下和失语,例如：PWS 动脉粥样硬化: 平滑肌细胞增殖失控，引起血管变窄，导致心脏缺血或脑缺血，与ER基因的启动子区域出现甲基化有关。 II型糖尿病： 胰岛素受体信号转导相关的基因功能下降,1. 表观遗传和衰老,第三节 表观遗传与人类健康,表观遗传病(epigenetic diseases)包
9、括中枢神经系统发育紊乱、免疫性疾病、复杂代谢性疾病和癌症等,2. 表观遗传与疾病,表观遗传修饰异常引起的疾病主要可分为两大类(根据基因类型,脆性X染色体综合征,致病基因：脆性X智障基因(FMR1) 。 (CGG)n (如n200)重复序列扩展会引起CGG中CpG二联核苷酸的甲基化，从而使FMR1基因沉默，这种沉默还涉及到染色质构型的改变，而染色质的浓缩进一步使扩展的(CGG)n重复序列的遗传稳定性增加。 脆性X综合征患者的FMR1沉默最初起因于延伸重复序列的甲基化，这是研究得最清楚的一种因特定DNA序列表观遗传修饰异常即表观突变而导致的一种疾病表型,Fragile X Mental Retar
10、dation 1,Rett Syndrome,1966年由 Rett报道;发病率为1/10000-1/15000女孩，又称头小综合征 ； 遗传性进行性神经系统疾病, 患者均为女性； 出生后7-18个月出现发育停滞, 高级脑功能迅速恶化和严重痴呆等症状; X连锁的甲基结合蛋白MeCP2的基因突变,1979年R. Holliday曾经提出DNA甲基化可能在癌变过程中起着重要的作用； 1983年A. P. Feinberg和B. Vogelstein发现癌细胞中DNA甲基化的总体水平低于正常细胞； 癌细胞中局部DNA序列高甲基化（BRCA1, APC, RB， p53 ），这些基因的甲基化导致其沉默
11、使细胞获得了生长优势，增加了遗传不稳定性和恶性程度,3. 表观遗传和肿瘤,三、表观遗传与环境,A- WT 黑色为主， 黄色条带,2003年，Randy L. Jirtle 构建了用于表观研究的 刺鼠-Agouti小鼠模型,A-IAP（AVY） 黄色为主， 棕色斑快,第四节 表观遗传技术在科学研究中的应用 表观遗传学的模式生物研究,Agouti AVY孕鼠饲养实验,Maternal BPA exposure reduces DNA methylation at nine CpG sites within the Avy IAP,孕鼠暴露于双酚A环境后，可导致仔鼠IAP中的CpG岛甲基化降低，而双酚A是制造聚碳酸酯塑料的主要原料，与肥胖和乳腺癌、前列腺癌相关。所幸研究还发现这种影响可以通过饮食补充叶酸或植物雌激素等富含甲基的添加剂而逆转,表观遗传修饰的环境因子敏感性 1、环境因素可以通过改变基因的甲基化而改变表观遗传型； 2、解释双生子的表型差异 转座子诱导的表观遗传镶嵌体赋予表型的可变性，提高物种对环境的适应能力； 哺乳动物克隆技术，干细胞移植技术等
