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1、药物的多晶型,1,药物的多晶型 （Polymorphism of drugs,药物的多晶型,2,一、晶型（Crystallization, Crystal Structure） 1. 晶体概念,晶体是由原子、分子或离子在空间周期地排列构成的固体物质。也可以这样定义：晶体是一种具有长程、三维分子有序的固体,2.晶型的命名,晶型的名称通常是以发现的先后顺序来表示, 、或a、b 、c 名称与晶型的特征常数无关名称 一般越稳定的晶型越容易发现,所以从名称编号也可看出他们的稳定性情况,药物的多晶型,3,二、多晶型的形成和分类 1晶型,晶型(crystalline forms, polymorphs)是指
2、结晶物质晶格内分子的排列形式。由于分子间力和分子构象的影响， 有机化合物分子在晶格内的排列不可能象无机离子等类球体粒子的排列那样规整和一致，例如图中最简单的L型长链模型分子至少可以出现两种排列a和b，虽然a和b两者都能够达到短程有序和长程有序，但是分子间的距离L和分子间作用力很明显会有一定的差别,多晶型形成的示意图,药物的多晶型,4,在另一方面，正因为分子的排列不同，不同晶型中的分子也会因相互极化作用而发生形状的差异，主要是分子的共振结构变化、某些共价键的旋转、键长变化和键角的微小扭曲等。所以，晶型之间的差异实质上是结晶的基本单元晶胞微观结构上的差异。 同一种物质的分子能够形成多种晶型的现象即
3、称为同质多晶现象(polymorphism)。当物质被溶解或熔融后晶格结构被破坏，多晶型现象也就消失,同质多晶现象(polymorphism,药物的多晶型,5,晶型不同于晶癖(crystalline habits)。晶癖(或称晶形)是指结晶的外观形状。在不同的结晶条件下，由于晶胞在生长过程中优先生长面不相同，同一晶型的物质可以有多种不同形状的结晶，如常见的针状结晶、片状结晶、柱状结晶等；而对于外形相同的物质，它们的晶型却很可能完全不同,晶型与晶癖,药物的多晶型,6,因此仅根据结晶形状不能确定晶型。换言之，晶癖之间的差异是宏观外形上的差异，用普通光学显微镜很容易观察到各种结晶形状，而判断晶型的差
4、异却需要应用偏振显微镜、热分析、红外分光光谱或x射线衍射等工具,晶型与晶癖相区别,药物的多晶型,7,2稳定型、亚稳定型和无定形,同种物质可能有多种不同晶型，但在一定的温度和压力条件下，多晶型中最稳定的一种,除稳定性的差异以外，稳定型和亚稳定型在其它理化性质方面如熔点、密度、溶解度等都可能存在或大或小的差异。在适当的条件下稳定型和亚稳定型之间可以互相转换,稳定型(stable form,稳定型以外的晶型,亚稳定型(metastable form,药物的多晶型,8,无定形不是多晶型中的一种类型，无定形物质的微观结构是分子或原子的无序集合，同物质只有一种无定形存在。 无定形与晶型可以转换 在其它物理
5、性质方面无定形与晶型也有很大差别。无定形与晶型在定结晶条件下也同样可以转换,无定形与晶型,药物的多晶型,9,无味氯霉素晶型转换示意图,在20条件下，无味氯霉素的无定形转变成亚稳定型(B型)的半衰期为315 h，无定型和B型的混合物转变成稳定型(A型)的半衰期为10524 h，而由B型转变成A型的半衰期为24415 h，A型在临床上属无效型，由此可见只有B型无味氯霉素具有实用价值，无味氯霉素的晶型转换见图,药物的多晶型,10,假晶型,当化合物从某种溶剂中结晶时，如果在晶格中化合物分子与溶剂分子发生结合，则该物质可能从一种晶型转变成另一种晶型，或者由无定形转变成晶型。 因溶剂化作用产生的这种新的晶
6、型称为假晶型(pseudocrystallineforms)或溶剂化物(solvates)。所以，在药物的重结晶过程中，如果使用不同的溶剂就可能得到不同的晶型、假晶型，同时也可能伴有晶癖的改变,药物的多晶型,11,区分晶型和假晶型的简单方法是用热台显微镜观察分散在硅油中的粉末的熔融过程。假晶型物质在受热时将因溶剂的气化而使油中出现气泡，溶剂气化温度接近于该重结晶溶剂的沸点，而晶型物质仅在熔融时成为油滴。利用热分析手段检查溶剂峰的存在亦可作出同样判断,水、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、甲苯等多种溶剂都可以导致假晶型的出现,药物的多晶型,12,三、晶型转换和制备 1晶型转换:不同晶型在一定条件下的互变称
7、为 晶型转换(crystalline transition,互变性晶型系统的相变曲线 单变性晶型系统的相变曲线,药物的多晶型,13,从乙醇、苯和乙醚中重结晶吲哚美辛可以形成三种不同晶型。在45的乙醇溶液中，吲哚美辛从型转变成型只需要18h，然而在30却需要l00h，如果同时加入大约1%的型晶种，则转变时间缩短至50h,2.多晶型的制备影响因素,2.1.溶剂种类、浓度与晶种的影响,2.2制备方法的影响 如研磨、混合、搅拌、压片等情况,卡马西平的假晶型(二水合物)在球磨机中粉碎以及压片过程中有50%因失水而转变成亚稳定的型，其可压性下降，咖啡因、盐酸马普替林、磺胺苯酰等也均有在压片过程中发生晶型变
8、化的报道。在湿法制粒时使用溶剂也能使少量药物溶解而在干燥过程中重结晶形成新的晶型,药物的多晶型,14,四、多晶型药物的理化性质,前已述及，多晶型是物质晶格内部分子依不同方式排列或堆积产生的同质多晶现象。因此，由于分子间力的差异可能引起物质各种理化性质的变化,1）晶格能的差异使同质多晶药物具有不同的熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性等。以西米替丁为例，缓慢蒸发西米替丁水溶液可以得到四种晶型，它们的一些理化性质如表,药物的多晶型,15,晶型 熔点, 特性溶出速率比 晶癖 A 147152 1 片状结晶 B 152154 0.68 针状结晶 C 8183 1.29 棱状结晶 D 146147 0
9、.76 方晶,表 西米替丁不同晶型的理化性质,在四种晶型中，C型为结合一分子水的假晶型，在加热时失水即可转变成A型。从临床效果观察，C型对胃和十二指肠溃疡的抑制效果最好，对照熔点和溶出数据，不难看出，疗效和晶型之间可能有一定关系。X-射线衍射等研究的结果表明，溃疡抑制率与其晶格中分子构象有关,药物的多晶型,16,在该药物分子结构中，咪唑环与胍基构象偏转的方向性是影响其与组织胺H2受体有效结合的重要因素。在西米替丁的四种晶型中，A、B、D三种晶型的分子排列的差异与胍基的空间构象有关，氮原子与咪唑环氮原子引起的分子间氢键阻止了胍基的扭曲进而阻止其与H2受体的结合。C型晶格中，药物分子与水分子形成氢
10、键，药物分子之间仅有微弱的结合，对胍基的构象方向性不产生影响,西米替丁不同晶型的理化性质,药物的多晶型,17,一般地说，药物的稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性以及较小的溶解度和溶出速率，这在许多多晶型药物中已经得到证实，如吲哚美辛、布洛芬、卡马西平、无味氯霉素、醋酸可的松等均有类似情况,药物的稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性以及较小的溶解度和溶出速率,药物的多晶型,18,2)表面自由能的差异造成结晶颗粒之间的结合力的不同，影响药物的流动性以及片剂的硬度，影响制剂的物理稳定性,稳定型结晶颗粒比亚稳定型结晶颗粒有较大的晶格能和较小的表面自由能，所以在相同的压力下压片和保留原
11、有晶格结构的情况下，前者的片剂往往有相对较小的硬度。另外，如前所述，亚稳定型结晶在机械压力下可能出现晶型转换而改变制剂的溶出性质。在混悬液中亚稳定型结晶的高表面自由能性质使之具有自发凝聚的趋势，药物的溶出性质和制剂的均匀性都可能受到破坏。不过，在胰岛素锌混悬剂中则使用其稳定型结晶和无定形粉末的混合物，目的是同时具有长效和速效的双重效果,药物的多晶型,19,3) 由于晶格内分子在晶胞各个方向的分布不一 导致机械力的传递差异进而影响片剂的机械性质,有人对多晶型药物磺胺苯酰进行直接压片并分析片剂上下表面和边缘等各部分的晶型变化，结果证实在各个方向晶型的转换率互不相同，以上表面为最高，下表面其次，边缘
12、的变化最小,4) 假晶型对药物溶解度的影响比较复杂。因为结合的溶剂及结合的方式不同也就可能产生不同的作用,在多数情况下，药物的溶解度和溶出速率以有机溶剂化物最高，无水物次之，而以水合物为最低。但也有例外，前述西米替丁的水合物就是很典型的例子，还有头孢噻啶和保泰松的水合物也均提高溶出速率,药物的多晶型,20,水合导致结晶性药物溶解度降低,一般认为水合导致结晶性药物溶解度较低的原因是因为在多数情况下，水分子与药物分子之间形成较强氢键而增加结晶的晶格能，晶格中已存在的水分子阻碍了结晶的再水合，减少了溶剂化能,多数有机溶剂的极性比水低，分子体积比水大，在晶格中增加了药物分子之间的距离，减小其晶格能，故
13、般有较大的溶解度和溶出速率。下表是一些药物溶剂化的例子，可以看出上述一般规律，并且不同溶剂的影响程度也有差别,药物的多晶型,21,药物 溶剂 熔点, 溶解度, mg/ml 氨苄青霉素 (无水物) 200 10.10 水 (3:1) 203 7.60 苯乙呱啶酮 (无水物) 68 0.92 水 (1:1) 83 0.26 琥珀乙酰胺噻唑 (无水物) 188 0.39 戊醇 (1:1) 191 0.80 水 (1:1) 0.10 丙酮缩氟氢羟龙 (无水物) 220 0.06 乙酸乙脂 (0.5:1) 0.15 戊醇 (7:1) 0.33 保泰松 (无水物,型) 105 2.13 (无水物,型) 9
14、3 2.34 异丁醛 (型) 80 2.89 环己烷 (型) 90 2.80,表 药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响,药物的多晶型,22,无定形在大多数场合都较晶型有更高的溶解度和溶出速率，例如美国药典规定头孢呋新酯的原料即为无定形。影响无定形药物临床使用价值的主要因素是它们的加工稳定性和贮存稳定性问题。另外，在生产过程中，某些无定形粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚、流动性差、弹性变形性强等一系列制剂问题，在使用时应妥为注意,无定形在大多数场合都较晶型有更高的 溶解度和溶出速率,药物的多晶型,23,晶格缺陷(crystalline defects,结晶的形成是晶格的基本单位晶胞在
15、三维空间重复有序排列的结果,在这些规则的基本重复中如果出现相对于有序排列的偏离则称为晶格缺陷(crystalline defects). 晶格缺陷包括空位、错位、杂质原子或分子、晶棱或晶面缺损等.这些缺陷可以发生在重结晶或粉粒加工过程中,其发生几率与重结晶条件及环境、加工和生产中的干燥、吸附、研磨和压缩等因素有关. 晶个格缺陷减低粉粒的结晶度,所以对结晶度的控制是一种了解晶格缺陷及其对制剂加工影响的有效方法. 晶格缺陷引起结晶度的变化是晶格小范围内分子排列无序的表现而不是产生了新的晶型或无定型 晶格缺陷影响粉粒结晶度进而影响粉粒的可压性.在仅有单一结晶药物存在的情况下,当药物粉末直接压片时,晶
16、格缺陷可以提高粉粒的可压性. 晶格缺陷的发生频率、程度和类型在未严格控制的重结晶过程和加工过程中产生很大的差异,这种差异经常成为制剂生产和质量检测重现性差的原因之一 晶格缺陷不仅影响粉粒的加工性质还影响药物的溶出速率,药物的多晶型,24,五、多晶型的确定,药物的多晶型研究所涉及的学科较广，有晶体化学、晶体物理学、物理化学、分析化学、药物化学、药剂学、药理学等。所用的实验手段也较多，X线单晶体结构分析、X线粉末衍射、红外光谱、差热分析、差动扫描热量法（DSC）、核磁共振法、偏光显微镜、电子显微镜磁性异向仪（Magnetic Anisotropy）、膨胀计（Dilatometer）等,药物的多晶型,25,六、晶型与晶癖在药学中的应用,1.选择适合药用的晶型.甲氧氯普胺在正常情况下使用条件下只能是型,因为室温条件下型转为型只需一个月.很多晶型结构非常不稳定,象乙酰苯胺等一些亚稳定型在室温下数秒内即完全转变为稳定的晶格结构,所以在室温下转换比较缓慢的晶型才可满足临床的需要. 2.选择药效好的晶型.如:西米替丁C型对胃和十二指肠溃疡的抑制效果最好. 3.控制药物的加工过程,防止晶型的转换.如A型
