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1、抗肿瘤药奥沙利铂的现有制剂及其展望摘要：本文主要关注了近几年来抗肿瘤药在中国的市场的总体销售情况，并着重分析了抗肿瘤药奥沙利铂的结构，药理作用及近几年来国内外对其新剂型的开发与研究，并结合已有文献展望了将奥沙利铂制作为泡囊的方法及可能所需进行的一系列验证试验。关键词：奥沙利铂、泡囊、抗肿瘤药、新剂型一、抗肿瘤药的市场现状流行病学研究提示：近年来，我国肿瘤发病率和死亡率不仅呈现出明显上升的趋势，而且癌症死亡已经居各类死因排序的首位，有预计，如不进行早期干预加以控制，20年后我国癌症死亡人数将上升1倍。可以预见，抗癌药市场的竞争将会更加激烈。在我国医院用药市场上，名列三甲的大类药物与排名多年变化不
2、大，依然是全身用抗感染药物、心血管系统药物、抗肿瘤和免疫调节剂。近几年，抗肿瘤药物的医院购药金额不断增长，逐渐赶超心血管系统药物，排序第二位。2006年抗肿瘤药物的医院购药金额增长率为20.46%，高于15个大类的整体水平。按照ATC分类，抗肿瘤药物包括抗代谢药、烷化剂类、细胞毒素类抗生素和相关物质、植物生物碱和其他天然药、其他抗肿瘤药五个亚类。2007年1季度植物生物碱和其他天然药以35.68%的市场份额排在首位，其他抗肿瘤药在奥沙利铂领军下紧随其后，市场份额与排序第一位的植物生物碱和其他天然药仅相差1.13个百分点。二、奥沙利铂的基本信息奥沙利铂是是继顺铂、卡铂之后上市的新型的铂类抗癌药，
3、由瑞士Debiopharm公司研发，1996年首次在法国上市，目前已在包括美国在內的许多国家获准使用。其化学分子式如下：奥沙利铂通过铂原子与DNA链交联阻断其复制和转录，从而产生抗癌活性。其对肠癌、非小细胞肺癌、卵巣癌及乳腺癌等多种肿瘤细胞抑制作用显著，与许多抗肿瘤药如5-氟尿嘧啶、紫杉醇、环磷酰胺等都有较好的相加或协同作用。对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂、卡铂明显减轻，耐受性良好1,2。三、奥沙利铂的现有剂型奥沙利铂近几年来研究人员较多，各种新剂型也层出不穷。3.1 脂质体3.11 长循环脂质体长循环脂质体又称立体稳定脂质体、隐形脂质体,其表面用亲水聚合物修饰,形成一种立体屏障,防止生物
4、分子、细胞与脂质体发生作用,使脂质体在体内环境中稳定。Suzuki等 3 将二硬脂酰磷脂酰乙醇胺2聚乙二醇2000 (DSPE2PEG2000)和DSPC, 2CH一起混合后按照逆相蒸发法制备,得到奥沙利铂长循环脂质体( PEG2脂质体) ;在PEG2脂质体的基础上,又将转铁蛋白与其偶联,制备成转铁蛋白偶联长循环脂质体( Tf2PEG2脂质体) ,并且比较了奥沙利铂溶液、普通脂质体、PEG2脂质体、Tf2PEG2脂质体的体内药动学和药效学。实验表明：在血液中长循环脂质体比普通脂质体的清除速率显著降低, PEG2脂质体和Tf2PEG2脂质体能相应的减少网状内皮系统对脂质体的吸收,改变了药物的体内
5、分布情况,使得更多的药物参与体内循环和全身分布。3.12 阳离子脂质体阳离子脂质体又称阳性脂质体、正电荷脂质体,是一种本身带有正电荷的脂质体。它可作为荷负电物质的传递载体,特别适用于蛋白质、多肽和寡核苷酸类物质、脱氧核糖核酸(DNA) 、核糖核酸(RNA)等。Amr等 4 和Lila等 5 用逆相蒸发制得奥沙利铂阳离子长循环脂质体。经注射给药后，实验表明：在靶组织中的浓度长循环阳离子脂质体 长循环中性脂质体 溶液型。3.13 温敏型脂质体温敏型脂质体作为一种新型脂质体,能在特定的肿瘤部位释放药物,成为靶向研究的又一热点。温敏型脂质体的磷脂具有温度敏感性,当温度达到相变温度时,磷脂从胶晶态过渡到
6、液晶态,膜的通透性增加,此时药物迅速释放,低于相变温度时则释放减慢。杨美燕 6报道选用DPPC为脂质材料,采用薄膜分散法或逆相蒸发法将奥沙利铂制成长循环热敏脂质体,其包封率可达90%以上,粒径小于200 nm,体外释放试验表明,在37条件下,药物释放较少,而在41的条件下释放绝大部分药物。3.2 微球微球指药物与高分子材料制成的基质骨架的球形或类球形实体。将药物制成微球,可以提高药物的稳定性,使液态药物固态化,便于药物的储存,也可以将药物制备成缓控释制剂,使药物浓集于靶区, 提高疗效, 降低药物的不良反应。Lagarce等 7 利用高分子材料聚乳酸- 乙醇酸共聚物(PLGA)制备的微球直接注射
7、于肿瘤部位附近,通过调节高分子材料的用量和载药量来控制药物的释放。以PLGA高分子材料RG503, RG502 (相对分子质量分别约为40 000和10 000)和PLA低聚物(相对分子质量约为2 000)为材料,乙酸乙酯为溶剂,采用溶剂萃取工艺制成奥沙利铂微球。其包封率为75% 90%,平均粒径在(60 25)m,不同处方的体外释放曲线显示,释放药物时间长短可以通过调节PLGA中的低相对分子质量材料来控制。3.3纳米混悬剂纳米混悬剂是一种纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态分散体,以表面活性剂为助悬剂。刘伟等 8 先将奥沙利铂制成磷脂复合物,再向其中加入等渗剂、抗氧剂、缓冲剂等作为水相,采用逆相蒸发
8、法将其制成奥沙利铂纳米混悬液。纳米混悬剂粒径为( 126 17) nm,载药量提高至10 mg/ml,由于絮凝剂的加入,奥沙利铂纳米混悬剂亦表现出良好的稳定性,溶血性实验表明无血管刺激性。四、奥沙利铂制备泡囊的前景展望4.1 泡囊泡囊又称囊泡、类脂质体或非离子型表面活性剂泡囊,具有封闭的双层结构,双层壳层内外均是亲水基团,空腔的中心可容纳水性介质,夹在双层亲水基团中间的是疏水基团,示意图见图2。 图2.泡囊结构示意图4.2 奥沙利铂泡囊拟制定方法奥沙利铂是是继顺铂、卡铂之后上市的新型的铂类抗癌药，其抗癌作用机制与抗癌效果与顺铂，卡铂相近。且其与顺铂结构相似，水溶性也相近，故其泡囊制备方面可参考
9、顺铂泡囊制备的方法。杨红，陈重华 9 等人以Span40和胆固醇为主要材料制备泡囊： 称取一定量的Span 40、胆固醇和亲水性聚合物等固体辅料,加入无水乙醇,电磁搅拌、(60 2) 水浴加热使溶解完全后,加入顺铂并搅拌呈均匀混悬状,注入缓冲溶液(pH 6. 4)水浴保温搅拌一定时间后取出,边冷却边搅拌,即形成泡囊。为均匀微黄色混悬液,放置过夜有分层现象。 奥沙利铂泡囊的制备也可参考以上实验：称取一定量的Span 40、胆固醇和亲水性聚合物等固体辅料,加入无水乙醇,电磁搅拌、(60 2) 水浴加热使溶解完全后,加入奥沙利铂并搅拌呈均匀混悬状,注入缓冲溶液(pH 6. 4)水浴保温搅拌一定时间后
10、取出,边冷却边搅拌,即形成泡囊。4.3 奥沙利铂泡囊包封率的测定 检测方法的建立：任鹏 、孙坚彤 10 等建立奥沙利铂反相高效液相色谱(RP-HPLC)含量测定方法。方法:采用RP-HPLC测定奥沙利铂的含量,色谱柱:kromasil C18柱(150mm4.6mm),检测波长250nm。流动相:甲醇-水(5:95),流速:1.0ml/min。该法线性范围为20g/ml-100g/ml,r=0.9999。日内和日间精密度RSD分别为0.71和0.97(n=5)。平均回收率为99.82,RSD为0.89。且其实验结果显示该测定方法专属性强,操作简便,准确度高,精密度高,可作为奥沙利铂的含量测定方
11、法,以控制其原料及制剂的质量。包封率= (泡囊中含药量/泡囊和介质中的总药量) 100%; 参考顺铂泡囊的破坏方法 9 用酸性异丙醇将奥沙利铂泡囊破坏后，用反相高效液相色谱法测定泡囊中的含药量，可求得其包封率。4.4 奥沙利铂泡囊体外抗肿瘤拟实验奥沙利铂泡囊的体外抗肿瘤实验拟以人直肠癌细胞株（HCT116）为实验细胞株进行。4.41 肿瘤细胞对奥沙利铂泡囊的摄入取对数生长期HCT116细胞置培养瓶中，设三组：空白组（培养基）、对照组（市售奥沙利铂原料药）、实验组(奥沙利铂泡囊)，细胞数为1105个/瓶。加药后将培养瓶置37、5% CO2培养箱中孵育48h后，收集细胞，用 PBS洗涤3次，破碎细
12、胞，用反向高效液相色谱法测定细胞中奥沙利铂药物的含量，比较原料药与泡囊药的摄入多少。4.42纳米粒对肝肿瘤细胞的毒性细胞毒性测定采用噻唑蓝MTT比色法。收集对数生长期HCT116细胞，调整细胞悬液浓度，铺板，使细胞密度至1 00010 000/孔，边缘孔用PBS填充。孵育46h，至细胞单层铺满孔底。96孔板分3组，每组4孔分别加入不同浓度梯度的空泡囊、奥沙利铂原料药，奥沙利铂泡囊各100L，培养液作调零孔。培养3648 h后，每孔加入5 mgmL-1 MTT溶液20L，继续孵育46h。终止培养，小心吸去上层液体，PBS溶液冲洗3次。每孔加入DMSO 100L，置摇床低速振荡15min，在酶联免
13、疫检测仪490nm波长处测各孔的吸光值。计算泡囊对肿瘤细胞生长的抑制率(inhibition rate, IR)4.5奥沙利铂泡囊在小鼠体内抗肿瘤拟实验将一定数量的昆明鼠经直肠注入大剂量的小鼠结肠腺癌细胞(CT26)悬液，筛选出具有结肠癌症状的动物模型作为模型动物。考察奥沙利铂泡囊在小鼠体内的抗肿瘤活性，包括肿瘤生长、体重抑制、抑瘤率等，并用生物显微镜观察肿瘤组织的病理学相关性质。4.51泡囊在荷瘤小鼠体内的抗肿瘤活性将接种后的小鼠随机分为5组，每组10只。用生理盐水做空白组；用去奥沙利铂原料药做对照组；分别用奥沙利铂泡囊的低、中、高剂量组为实验组。腹腔注射给药，每日一次，共给药8d。药物以生
14、理盐水为溶剂配制。同时，每日用天平称所有荷瘤小鼠的体重， 8d后处死各组小鼠，完整剥离肿瘤并称重，另取出脾脏、胸腺并分别称重。分别计算抑瘤率(IRW)、脾指数、胸腺指数：脾指数或胸腺指数 /mgg-1=脾脏或胸腺重量/体重4.52 泡囊对荷瘤小鼠体重的影响对比各组小鼠的处死时体重变化，查看奥沙利铂原料药及奥沙利铂泡囊各组剂量对小鼠体重的抑制作用。小鼠体重受抑制主要是由于抗肿瘤药物的副作用造成的。对比各实验组对小鼠体重的抑制情况可得到较直观的副作用大小的比较。4.53 泡囊对荷瘤小鼠免疫器官的影响对比各实验组动物的脾指数和胸腺指数可确认该药对小鼠的自身免疫系统是否造成了影响。5 展望奥沙利铂作为
15、一种新型抗肿瘤药物,已在临床应用中显现出其独特的优点。为进一步降低其不良反应,增强药物的靶向性,提高生物利用度,近年来,国内外有关奥沙利铂新剂型与新制剂研究十分活跃。虽然奥沙利铂脂质体处于临床研究阶段,其他新剂型的研究也处于实验室研究阶段,但是,随着新剂型与新制剂研究开发的不断深入,相信奥沙利铂制剂新品将陆续面市,用于临床肿瘤患者的治疗。参考文献：1 宋春环, 张彩凤.奥沙利铂的临床应用及护护理J. 中华现代中西医杂志, 2005, 3(9): 854-854.2 张红梅, 李晓霞, 关玉梅, 等.奥沙利铂联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶治疗晚期大肠癌的临床观察J. 临床肿瘤学杂志, 2005, 10(5): 494-496. 3 Suzuki R, Takizawa T, KuwataY, et al. Effective anti2tumor activity of oxalip latin encap sulated in transferrin2PEG2liposome J . Int J Pharm, 2008, 346 (1 /2) : 143- 150.4 Amr S,L ila AA, Kizuki S, et al. Oxalip latin encap sula2ted in PEG2coate
