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1、非甾体抗炎药的胃肠道损伤,山东省泰山医院曲宝戈,Non-steroidal anti-nflammatory drugs (NSAIDs),全球处方量第一一亿五千万人,药物不良反应:占三分之一,NSAIDs的作用机制,COX-1 ：维持胃肠道黏膜完整 调节肾血流量COX-2：表达在炎症部位巨噬 细胞、成纤维细胞、 上皮细胞和内皮细胞COX-3：COX-2的异构体,NSAIDs的作用机制,抗炎、镇痛、退热、抗血小板聚集 解除氧化磷酸化偶联; 从血浆蛋白里置换出内源性抗炎多肽; 抑制溶酶体酶释放; 抑制补体活化; 拮抗激酶活性及其产生; 抑制氧自由基产生; 抑制白细胞聚集和黏附,NSAIDs的种类
2、,非选择性COX抑制剂: 阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛,萘普生选择性COX-2 抑制剂: 塞来昔布、伐地考昔、罗非昔布等,非选择NSAID相关胃肠道损伤,食管：食管炎 食管溃疡 食管狭窄,胃及十二指肠：溃疡糜烂,小肠：溃疡，糜烂 蛋白丢失狭窄,结肠：非特异性结肠炎加重溃疡性结肠炎及克罗恩病,非选择NSAID胃肠道损伤,消化道症状,黏膜炎症,溃疡形成,消化道出血,消化道穿孔,住 院,死亡,非选择NSAID胃肠道损伤机制,黏液-碳酸氢盐屏障细胞更新和修复黏膜血流表皮生长因子,前列腺素,+,+,+,+,抑制COX的产生, 内源性的PG(PGE1、PGE2和PGEI2) 干扰表皮生长因子合成 通过白三烯
3、诱发中性粒细胞黏附致内皮细胞使血管收缩使局部血流减少抑制氧化磷酸过程, 使ATP合成减少,黏膜通透性增加通过影响细胞内能量代谢诱导胃肠道细胞凋亡.,非选择NSAID胃肠道损伤机制-全身损害,黏液-碳酸氢盐,细胞更新和修复,黏膜血流,表皮生长因子,上皮细胞凋亡,非选择NSAID胃肠道损伤机制-局部损害,通过“离子捕获”(iron traping)过程对黏膜细胞直接损伤增加氢离子反渗. 干扰细胞能量代谢, 引起细胞通透性改变和离子转运抑制. 降低黏液层疏水性, 在局部引起胃黏膜浅表损害, 表现为黏膜下出血和糜烂。,非选择NSAIDs胃粘膜损伤的扫描电镜观察,李兆申,许国铭等.胃粘膜损伤与保护基础与
4、临床，P477-9,正常胃粘膜上皮细胞,非选择NSAID相关食管损伤,239 admissions for UGI hemorrhage急性坏死性食管炎16例食管弥漫性损伤，以中下段为著呕血，黑便，胸痛均合并其他疾病-J Gastroenterol 2006; 41:193197,非选择NSAID胃十二指肠损伤 -Postgrad Med J 2001;77:8288,消化道症状,黏膜炎症,溃疡形成,消化道出血,消化道穿孔,住 院,死亡,14%25%,60%,1/100 - 1/500每年RR 3.09,1/50 1/150每年,1/1000 - 1/5000每年RR 7.62,RR 5.93
5、,非选择NSAID胃十二指肠损伤,非选择NSAID胃十二指肠损伤,713 例尸检结果,非选择NSAID小肠损伤 传统NSAIDs一周发生率50%-70%,溃疡狭窄蛋白丢失贫血及低蛋白(每天失血49ml),双氯芬酸引起小肠损伤,服双氯芬酸缓释剂2周，68-75健康受试者可发现小肠损伤的生化和内镜检查的直接证据。30名受试者（75）出现重复的钙卫蛋白浓度增加，超过正常上限27例（68）有病理损伤，15例（38）损伤超过一处,非选择NSAID小肠损伤严重狭窄,2004年6月EULAR报道：传统NSAIDs造成不可逆的小肠损伤小肠多发狭窄的风险,“这种隔膜从未在其他疾病中发现，仅见于传统NSAIDs相
6、关疾病”-英国消化疾病专家Bjarnason,病例:,性别：女。年龄：64岁。主诉：间断呕吐3年，加重20余天。3年前无明显诱因出现呕吐，呕吐物为黄绿色水样物，每隔10分钟1次。此后仍间断发作上述症状，平均2-3个月1次，每次发作呕吐1次到10余次不等。,现病史,20余天前无明显诱因再次出现呕吐。非喷射性，约1次小时，呕吐物为黄绿色水样物，无鲜血及咖啡样物。有排气、排便，不伴腹痛、发热、胸闷、心悸、头痛等。持续20余小时后好转，患者可以进半流食。,体重3年来下降10kg。类风湿关节炎15年，长期服用抗风湿药物，包括激素及NSAIDs类药物。,胃镜检查,腹部CT,鼻胃镜检查 2009-2-19,
7、非选择NSAID相关结肠损伤,非特异性结肠炎:腹部不适、血性腹泻、消瘦原有炎症性肠病加重,相关胃肠道不良事件死亡率高,美国：每年约有16,500人死于非选择性NSAIDs所致胃肠道不良事件 1,英国：每年约有2,230例死亡与使用非选择性NSAIDs有关 2,1. Singh G, Triadafilopoulos G. J Rheumatol. 1999;26(suppl 56):18-24. 2. Blower AL et al. Aliment Pharmacol Ther. 1997;11:283-291.,3,美国每年死于胃损害并发症者有260020000人仅用于治疗胃损害及并发症的
8、费用达39亿美元英国每年约12000名NSAID相关溃疡出血，死亡率10,全球每天约有3千万人使用NSAID，美国每年就有710亿张NSAID处方美国1400万骨关节炎病人长期服用NSAID,Vs,我国的数字推算,风湿病患病率 RA：0.32%0.36% AS： 0.26% OA：（60岁）44.3%（汕头） 42.0%（上海） 其他疾病：痛风，RS， PSA，SLE,1，300，000，000,？ ？ ？,非选择NSAID胃肠道损伤 -被低估的危害,国内文献报道：住院的上消化道出血患者中占10% 25%我院病历记载资料：89年：8.9% 99年：14% 04年05年：22.4% 同期实时调查
9、：34%,非选择NSAID相关出血更具威胁,北医三院资料,非选择NSAID相关出血更具威胁,止血治疗无效的危险因素 - Logistic回归年龄、伴冠心病、高血压、NSAIDs服药史、血小板计数低、BUN升高、重度贫血,北医三院资料,非选择NSAID胃肠道损伤的临床特点,无痛性更多以并发症出现溃疡严重合并多种疾病溃疡愈合率低预后差、死亡率较高,胃肠损害的特点-隐匿性强、后果严重,高达81%的患者在严重发作前无明显征兆 1每年胃肠道事件相关的死亡率：OA-0.1%；RA-0.2% 1,Singh G,et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536. Arms
10、trong CP et al.：Gut 2（5）：527，1987.塩川優一等：风湿病31（1）：96，1991矢島弘嗣等：Ther Res 27（6）：1211，2006,英国流行病学调查2 1987年,美国国际分组研究1 1996年,奈良县立医科大学调查4 2006年,日本风湿病财团调查31991年,非选择NSAIDs 相关胃肠道损伤的危险因素,年龄：特别是70岁以上者既往有溃疡病史或并发症史治疗最初3个月吸烟合并心血管和呼吸系统疾病其他合并用药：激素，抗凝剂大剂量用药或多种 NSAID合用幽门螺杆菌感染,幽门螺杆菌,非特异性NSAIDs服用者根除幽门螺杆菌者内镜下溃疡7.3%未根除者13
11、.3%根除者溃疡发病RR=0.43,国人成人幽门螺杆菌感染率50%70%,非选择NSAIDs 相关胃肠道损伤的 预防和治疗,治疗如可能则停用、减量或换用其他 NSAIDs不能停药者应用抑酸剂治疗：大剂量H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂 预防：避免或减少上述高危因素： 存在高危因素则合用合成前列腺素制剂或抑酸剂应用COX-2抑制剂根除幽门螺杆菌,placebo,esomeprazole,20 mg once daily,n=192,esomeprazole,40 mg once daily,n=192,-,12.3%,5.2%,4.4%,NSAID应用第六个月GU和/或DU累积发生率(%),研究显示
12、：PPI能够有效预防NSAIDs溃疡但是PPI作为预防用药，应考虑药物经济学问题,联合应用抑酸药物PPI,Scheiman et al 2003,Cox-2抑制剂的临床应用西乐葆与双氯芬酸在OA和RA中的应用: 3项随机研究分析 上消化道耐受性研究 McKenna et al 2002: Study designs,塞来昔布胃肠道耐受性好,塞来昔布上消化道症状累积性证据比双氯芬酸低37%,天,塞来昔布 100mg Bid (n=545),安慰剂 (n=200),双氯芬酸 50mg Bid (n=341);Tid(n=199),18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,3,6,9,12,
13、15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,总体P=.007.,塞来昔布vs双氯芬酸: P=.002.,塞来昔布vs安慰剂: P=.422.,安慰剂vs双氯芬酸: P=.157.,累积性证据*(%),*用Kaplan-Meier法进行时间-时间分析,McKenna F et al. Clin Exp Rheumatol. 2002;20:35-43.,上消化道症状累积性证据指腹痛、恶心和消化不良等,塞来昔布因胃肠道不良事件的停药率明显低于双氯芬酸,安慰剂,塞来昔布100 mg Bid,双氯芬酸50 mg Bid/Tid,患者比率 (%),塞来昔布200 mg Bid,双氯芬酸7
14、5 mg Bid,OA 患者,RA 患者,*,*P.05 vs双氯芬酸,P.001 vs 双氯芬酸,1. McKenna F et al. Clin Exp Rheumatol. 2002;20:35-43.,塞来昔布胃肠道耐受性好,健康志愿者 (%),安慰剂(n=32),塞来昔布100mg Bid(n=32),萘普生500mg Bid(n=32),塞来昔布200mg Bid(n=32),19%,*,*P=.011 与其它所有治疗相比,1. Simon LS, et al. Arthritis Rheum. 1998;41:1591-1602.,萘普生1周，即有19%的健康志愿者出现镜下胃溃疡
15、 1,塞来昔布内镜下溃疡发生率低,低7倍,Scheiman JM et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:290-295.,塞来昔布200mg/d(n=23),塞来昔布上消化道内镜下溃疡发生率比布洛芬低7倍,患者百分比 (%),安慰剂,布洛芬1200mg/d(n=26),*,* 塞来昔布,塞来昔布内镜下溃疡发生率低,塞来昔布和OTC剂量的布洛芬比较：10天试验,塞来昔布+ASA内镜下溃疡发生率低于非选择性NSAIDs+ASA,Reference: 1. Goldstein JL et al. Gastroenterol. 1999;116:A174. Abstract G0759.,
