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1、主要内容,常用雾化吸入药物的药理学特性和安全性,非雾化剂型的使用原则,1,优质材料,常用雾化吸入药物种类,呼吸病学分会雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708,2,优质材料,ICS是目前最强的气道局部抗炎药物，可通过经典途径和非经典途径发挥作用,细胞外,细胞质,ICS,延迟反应（基因/经典途径,快速反应（非基因/非经典途径,蛋白质合成,E,C,mGR,Hsp90,D,cGR,mRNA,DNA,A,B,NF-B AP-1,细胞核,G. Horvath et al.Eur Respir J 2006; 27:172187,cGR：胞
2、浆糖皮质激素受体 mGR：膜糖皮质激素受体 LBD：配体结合域 DBD：DNA结合域 Hsp90：热休克蛋白90 RE：反应元件 NF-B：核因子-B AP-1：激活蛋白-1,ICS与胞质受体结合，并转运进入细胞核后影响核酸转录而发挥抗炎作用,需数小时起效,ICS与膜受体结合，数分钟内生效。 高剂量ICS可有效启动数量少、亲和力弱的膜受体快速通道,3,优质材料,局部抗炎作用,全身不良反应,全身反应小： 口服生物利用度低 系统清除率高/半衰期短 组织分布容积小,理想的 ICS：疗效和安全性的最佳平衡,效力强： 受体亲和力高 透过粘液层快 延长肺部反应时间： 肺沉积率高 滞留时间长,H.Deren
3、dorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050,疗效/ 当前控制,安全性/耐受性/ 最小化未来风险,受体亲和性 生物利用度 分布容积 半衰期,药理学特性,国内雾化剂型的ICS包括丙酸倍氯米松(BDP)和布地奈德(BUD,丙酸倍氯米松(BDP) BDP是人工合成的第一代局部用糖皮质激素类药物,布地奈德(BUD) BUD是第二代吸入性不含卤素的糖皮质激素,5,优质材料,1. 分子结构的不同带来药理学特性的差别,二丙酸倍氯米松(BDP,布地奈德(BUD,布地奈德碳21位游离羟基 极性基团带来了更好的水溶性 能与脂肪酸可逆地共价结合，是BUD独特酯化作用的基础1,布
4、地奈德16、17位亲脂性乙酰基团 增了糖皮质激素受体的亲和力， 增加了在气道的摄取和滞留 全身消除快相比第一代糖皮质激素气道选择性更强，具有较高的局部/系统作用比2,1Miller-Larsson A et al. Drug Metab Dispos 1998;26(7):623-630 2Dahlberg E, et al. Mol Pharmacol.1984,25(1)70-78,布地奈德不含卤素 抗炎效力更强1,6,优质材料,布地奈德(BUD) vs 丙酸倍氯米松(BDP)药理学特性比较,LogP：油水分配系数，值越大说明该物质越亲油，反之则越亲水。 #以地塞米松的抗炎强度为1作为参照
5、,布地奈德水溶性和脂溶性适中，溶解快，起效快，抗炎强度较丙酸倍氯米松更强,呼吸病学分会雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708,7,优质材料,1Edsbcker S et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 200698(6):523-36 2Reichmuth D, et al. Drugs Today 2001;37(5):283-309 3中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708,布地奈德适度的脂溶性和水溶性对起效时间的影响,不同激素起效时间*2 （*鼻用糖皮质激素起效时间,
6、BUD具有适度脂溶性和水溶性，容易通过气道上皮表面的黏液层和细胞膜1，快速发挥抗炎作用，适合哮喘及慢阻肺急性期时与SABA联用3 BDP水溶性较低，肺部吸收过程受限于粘液溶解速率，起效较慢,8,优质材料,布地奈德脂溶性低 首过消除率高 安全性数据好,目前国内已上市雾化ICS的药理学特性比较,布地奈德相比丙酸倍氯米松，脂溶性低，首过消除率高，口服绝对生物利用度低，进入全身血液循环的药物浓度低，安全性数据良好,呼吸病学分会雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708,首过消除（first pass elimination）：亦称为首过代
7、谢，指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝时，部分可被代谢灭活而使全身循环的药量减少，又称为首过效应,9,优质材料,2. 布地奈德(BUD)和丙酸倍氯米松(BDP)体内代谢转化过程不同,BDP在酯酶作用下活化裂解，部分生成具有活性的17-单BDP（BMP）而发挥其药理作用，部分生成无活性的21-单BDP1,布地奈德可通过独有酯化作用，在细胞内形成无活性的酯化物、酯化物可通过脂解作用重新形成布地奈德，继续发挥作用，从而延长了药物在细胞内的保存时间2,1 Daley-Yates PT et al.Br J Clin Pharmacol. 2001;51(5):400-9. 2 Brattsand
8、R et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,10,优质材料,不同的转化过程带来不同的气道选择性和全身作用风险,丙酸倍氯米松(BDP,布地奈德(BUD,BDP裂解所需的酯酶在肝脏、结肠、胃、乳房和大脑及血浆组织等部位均有表达 在肺外组织中活化的BDP与全身不良反应发生密切相关 体内活化的前体药物或因个体差异而导致临床疗效的不一致2,与此相对的是，BUD的酯化作用主要发生在气道中1 大鼠试验中，吸入布地奈德20min后，大气道中70%-80%的布地奈德被酯化 人体鼻和肺部样本中，组织中30%-50%的布地奈德在吸入数小时后以酯化形式存在 BUD在横纹
9、肌和血液中发生酯化作用比例很低1 在横纹肌中约有10%的BUD发生酯化作用，在血液中则无酯化作用 因此，较丙酸倍氯米松，BUD独特的酯化作用带来了更高的气道选择性并降低全身作用风险,1 Brattsand R, Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivityJ. Clinical therapeutics, 2003, 25: C28-C41. 2 Foe K et al. Pharm Res. 2000 Aug;1
10、7(8):1007-12,11,优质材料,布地奈德酯化作用主要发生在呼吸道,通过药代动力学模型确定给药72h达到稳态后，布地奈德在肺和全身组织中的效应，采用酯化和未酯化时效应所占最大效应的百分比表示。 结果显示，布地奈德酯化作用延长其在肺部滞留时间，且较体循环和其他全身组织更为显著，因此增加了该药物的效益-风险比,1Brattsand R et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,布地奈德在肺部酯化作用比例高，因此可有效延长在肺部的保留时间,肺（,全身组织（,布地奈德在全身组织酯化作用比例低，无法延长保留时间,12,优质材料,1Miller-Lar
11、rsson et al. Drug Metab Dispos.1998;26:623-630,动物实验结果显示：布地奈德较丙酸倍氯米松在气道组织中保留时间更长,布地奈德较丙酸倍氯米松在气道组织滞留时间更长,一项动物实验，对大鼠模型进行气管内滴注或吸入布地奈德、倍氯米松。吸入剂量分别为布地奈德：0.460.02nmol/kg或0.850.12nmol/kg；倍氯米松2.20.1nmol/kg。主要终点指标：糖皮质激素在组织和血浆中的内放射活性,动物实验,13,优质材料,3. 此外，布地奈德(BUD)相比丙酸倍氯米松(BDP)药物颗粒直径更合适、有助于提高雾化效能,丙酸倍氯米松(BDP,布地奈德(
12、BUD,1Vaghi A, Berg E et al. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3,BUD和BDP混悬液药物颗粒电镜扫描图,BUD混悬液的药物颗粒在电镜下显示为平均直径为2.0-3.0 m的细小类圆形表面不规则颗粒，可最大限度地增大药物表面积，提高雾化效能,BDP混悬液的药物颗粒在电镜下显示为长约10.0 m的针状，该颗粒形状会降低雾化效能,14,优质材料,平均可吸入剂量（,布地奈德雾化液,丙酸倍氯米松雾化液,814,3-6,一项体外研究，比较雾化吸入布地奈德混悬液（0.5mg/ml）与丙酸倍氯米松混悬液（0.4mg/ml）在三种不同的喷射雾装置
13、中的有效雾粒输出情况。Cirrus装置（输出较小的雾粒2-3m）；Pair LC Plus装置（输出中等大小的雾粒4-5m）；Clenny（输出大颗粒雾粒6-8m），两种混悬液雾化吸入量均为2ml，维持5min。观察不同雾化吸入液在不同装置中的雾粒输出情况,布地奈德（BUD）预计进入肺部的药物比例是丙酸倍氯米松（BDP）2-3倍,1Vaghi A et al.Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2)151-3,研究显示：布地奈德有效雾粒输出为丙酸倍氯米松的2-3倍,15,优质材料,总体而言，ICS安全性数据良好,ICS安全性数据良好，不良反应发生率低于全身给予糖皮质激素
14、ICS对下丘脑-垂体-肾上腺轴无明显抑制作用，对血糖、骨密度影响小 局部不良反应可通过吸药后清水漱口减少其发生,注：BUD：布地奈德；BDP：丙酸倍氯米松；丙酸氟替卡松雾化剂型在国内尚未上市；：未见相关数据,ICS常见不良反应发生情况,呼吸病学分会雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708,16,优质材料,研究显示，布地奈德对肾上腺皮质的抑制作用小,Lipworth BJ, et al. Arch Intern Med 1999; 159:941-955,一项荟萃分析，纳入21项研究，评估吸入性糖皮质激素24h后尿皮质醇水平、发现
15、布地奈德尿皮质醇抑制率低于丙酸倍氯米松,17,优质材料,FDA对药物的妊娠安全分级2： A级：合适的、设计良好的对照研究显示对妊娠头3个月的胎儿无风险，且无证据显示对后续妊娠期有风险（在变应性鼻炎和哮喘的治疗药物中，目前无A类药物1）。 B级：动物生殖研究显示对胎儿无风险；尚无在妊娠妇女中进行的合适的、设计良好的对照研究（在变应性鼻炎或哮喘妊娠妇女可应用的最高安全级别药物1）。 C级：动物生殖研究显示对胎儿有不良反应；尚无在人类中进行的合适的、设计良好的对照研究；尽管存在潜在风险，但认为在妊娠妇女中使用该药物的获益可被接受（大部分变应性鼻炎和哮喘的治疗药物均属此类别1）。 D级：基于从观察性或
16、上市后使用经验或人类研究中的不良反应数据，发现对人类胎儿具有风险的阳性证据；尽管存在潜在风险，但认为在妊娠妇女中使用该药物的获益可被接受。 X级：在动物或人类中进行的研究证实胎儿发育异常；或基于从观察性或上市后使用经验或人类研究中的不良反应数据，发现对人类胎儿具有风险的阳性证据；或二者兼而有之；且认为在妊娠妇女中使用该药物的风险明显超过可能的获益,1Herman H, et al. Am J Rhinol 2007; 21(1):70-79. 2Food and Drug Administration. Docket No. FDA2006N0515. http:/www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/98fr/cd989.pdf,布地奈德在妊娠期和儿童患者中的安全性得到FDA认可,布地奈德是目前惟一被FDA定为妊娠安全分级为B类的糖皮质激素（包括鼻用和吸入制剂）， 也是FDA惟一批准可用于4岁以下儿童使用的雾化吸入激素,18,优质材料,常用雾化吸入药物种类,呼吸病学分会雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识制定委员会.中
