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1、何建国,肺动脉高压与右心功能,国家心血管病中心 国家临床医学研究中心 中国医学科学院 北京协和医学院 阜外心血管病医院 心血管疾病国家重点实验室,定义,肺动脉高压是一种肺循环血流动力学异常状态，在临床上可以表现是独立的疾病，也可以是并发症，还可以是综合征。肺动脉高压可以导致右心功能衰竭，甚至死亡。肺动脉高压的发病率、患病率、致残率和病死率之高，疾病负担之重，已成为严重危害人类健康和公共卫生事业的重要问题之一。,诊断标准,右心导管诊断肺动脉高压的血流动力学标准*,跨肺压=肺动脉平均压-平均肺动脉楔压 在静息状态下测得的值在运动机能亢进如体肺分流（仅在肺循环）、贫血、甲状腺功能亢进等条件下，可以出
2、现高的心输出量。目前所发表的临床资料不支持将运动状态下右心导管所获得的肺动脉平均压30mmHg作为肺动脉高压的诊断标准。,诊断标准,超声心动图评估肺动脉高压的参考标准,诊断标准,其他一些可以增加肺动脉高压可疑程度的超声心动图参数包括肺动脉瓣反流速度的增加右心射血加速度时间的缩短右心腔内径增大室间隔形状和运动的异常右心室壁厚度的增加主肺动脉扩张都提示肺动脉高压但这些参数均出现在肺动脉高压较晚期。,9,3.肺部疾病和/或低氧性肺动脉高压,2. 左心疾病引起的肺动脉高压,4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压 (CTEPH),2013法国Nice会议肺动脉高压（pulmonary hypertension-
3、PH)临床分类,COPD 间质性肺疾病其他伴有阻塞性或限制性通气障碍的肺病 睡眠呼吸障碍肺泡低通气异常 慢性高原病发育异常,左室收缩性心力衰竭左室舒张功能障碍心瓣膜病先天性/获得性心脏流出道/流入道梗阻，先天性心肌病,5. 发病机制不明和/或多重机制引起的肺动脉高压,血液系统功能失调 慢性溶血贫血，骨髓异常增生，脾切除系统性疾病 结节病 , 肺组织细胞增多症， 淋巴管肌瘤病代谢性疾病 糖原储积症、高雪氏病、甲状腺疾病 其它: 肿瘤性阻塞, 纤维性纵膈炎、慢性肾功能不全，节段性PH,1肺静脉闭塞病(PVO) 和/或肺毛细血管瘤病(PCH)1新生儿持续性肺动脉高压（PPHN),诊断策略,确诊为第二
4、、三类PH,诊断策略,诊断策略,肺动脉高压功能分级,根据WHO1998年制定的NYHA心功能分级进行修订的肺动脉高压功能分级,评价肺动脉高压病情程度、稳定性和预后的指标,BNP=脑钠肽；CI=心指数；RAP=右房压；TAPSE=三尖瓣瓣环收缩期偏移,肺动脉高压分类和治疗之间的关联,动脉性肺动脉高压特发性可遗传性药物和毒物相关性PAH,前列环素类, 内皮素受体拮抗剂5型-磷酸二酯酶抑制剂,左心疾病相关的肺动脉高压舒张和收缩功能不全瓣膜疾病,ACEI, 受体阻滞剂瓣膜置换、其它,与肺部疾病或缺氧相关的肺动脉高压,改善通气，长期氧疗,慢性血栓栓塞性肺动脉高压,肺动脉血栓内膜剥脱术内科治疗与肺动脉高压
5、相同,原因不明或多因素所致肺动脉高压,无建议,分类,治疗,肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤病 使用上述药物要十分小心,肺动脉高压的药物治疗发展史,基础治疗 （吸氧、利尿剂、抗凝剂、地高辛）钙离子拮抗剂,基础治疗 效果有限,前列环素进入临床应用,PAH进入靶向药物治疗时代,波生坦在 美国上市,波生坦，万他维在我国上市,安立生坦在我国上市,西他生坦因严重肝损撤市,MacitentanRiociguat,将来,2013,曲前列尼尔在我国上市,17,抗凝 (INR 2-3)-特发性、家族性、药物相关性肺动脉高压吸O2 (So290%)利尿 (水肿明显)强心（地高辛、多巴胺)钙离子拮抗剂 (CCB)-急性肺血
6、管扩张试验阳性患者,重视肺动脉高压常规治疗孤立的靶向治疗往往达不到理想效果,靶向药物治疗的作用途径,Humbert. NEJM 2004,获得批准的PAH靶向药物,Bosentan AmbrisentanEpoprostenol ivIloprost inhalSildenafilTadalafilTreprostinil sc,Bosentan AmbrisentanEpoprostenol ivIloprost inhalSildenafilTadalafilTreprostinil sc, iv, inhalMacitentan,Bosentan（波生坦）Iloprost inhal（万
7、他维）Ambrisentan（安立生坦） Treprostinil sc, iv （曲前列尼尔）,5型-磷酸二酯酶抑制剂类药物（如西地那非等）在我国未获批准治疗PAH，但临床上在广泛应用。,20,国内肺动脉高压靶向药物用法,靶向治疗时代PAH预后改善,Sitbon O, et al. ERS 2007; Abstract 1593.,100,75,50,25,0,0,12,24,36,48,60,Time (months),Survival (%),After 2000 Post-ERA*,19921999 Pre-ERA,Before 1992 Pre-epoprostenol,*ERA:
8、Endothelin receptor antagonist,靶向治疗时代PAH预后明显改善,1. Humbert M, et al. Eur Respir J 2010; 36:549555.2. Benza RL, et al. Chest 2012; Epub ahead of print.,100,80,60,40,0,0,1,2,3,4,5,6,7,Survival (%),Time from diagnosis (years),No. at risk: 279 377 390 388 328 240 153 88,90.5 2.2,74.5 2.5,64.5 2.5,58.9 2.
9、7,68.2,46.9,35.6,32.0,*,*,*,20,靶向药物联合治疗策略,A药,A+B药,效果不佳,Sequential Combination序贯联合（I-A),Upfront Combination起始联合(IIb-C),B药,REVEAL 登记注册:常用联合用药组合,Badesch D, et al. Presented at CHEST 2007.,Australian open-label experience: Sequential, dual therapy,Bosentan+sildenafil,Sildenafil +bosentan,Sildenafil +ilo
10、prost,Ambrisentan +sildenafil,Patients (n),n=88IPAH, thromboembolic, congenital, miscellaneousClass III-IV,Sildenafil +ambrisentan,Ambrisentan +iloprost,Keogh A, et al. ATS 2007; Abstract A301.,Addition of the second agent resulted in greater improvement than at the start of monotherapy; Effect main
11、tained at 12 months,2013年法国Nice会议 PAH治疗策略,Gali N, JACC， 2013 , 62, Suppl D60-72.,2013年法国Nice会议 PAH治疗策略靶向药物初始治疗,证据级别基于研究中大多数患者的WHO-FC，* 仅在美国获批；* FDA已接受审批申请,J Am Coll Cardiol 2013;62:D6072,2013年法国Nice会议 PAH治疗策略,BAS：经皮球囊房间隔造口术；GCS：鸟甘酸环化酶激动剂；ERA：内皮素受体抑制剂；PDE-5：5型磷酸二酯酶抑制剂,所有类型的肺动脉高压都适合靶向治疗？哪个肺动脉高压靶向药物最有效
12、？越贵越有效？临床医生如何选择肺动脉高压靶向药物？,PAH 靶向治疗值得注意的问题,PAH 靶向治疗值得注意的问题-2013年法国Nice会议 PAH治疗建议,肺动脉高压靶向治疗药物目前只推荐应用于第一大类肺动脉高压患者，尚不推荐用于第二类（左心疾病相关）和第三大类（低氧疾病相关）肺动脉高压。 目前RCT入选病例主要包括第一大类肺动脉高压中的特发性、遗传性、食欲抑制剂相关、结缔组织病相关、先心病相关肺动脉高压，这些亚类肺动脉高压靶向治疗推荐级别和证据水平较高，而其他亚类型肺动脉高压的靶向治疗证据水平和推荐级别较低。,Gali N, JACC， 2013 , 62, Suppl D60-72.,
13、目前没有靶向治疗药物的“头对头”的研究结果，因此没有哪个靶向药物是作为一线药物被推荐。 临床医生选择哪个靶向药物取决于：国家或医院现有哪个药物、药物适应证、药物不良反应、病人的偏好、医生的经验以及药品费用。,Gali N, JACC， 2013 , 62, Suppl D60-72.,PAH 靶向治疗值得注意的问题-2013年法国Nice会议 PAH治疗建议,稳定但不满意,稳定且满意,不稳定且恶化,如何评估PAH靶向治疗效果-降低肺动脉压力？（2009ESC/ERS肺动脉高压诊治指南）,32,临床表现体力活动是否改善？胸闷、气短症状是否改善？水肿是否改善？食欲是否改善？心率是否减慢？脉压增大？
14、,临床上如何简易判断PAH治疗效果,超声心动图是否有心包积液？右室/左室内径比值是否缩小？右心功能减退是否改善？下腔静脉吸气是塌陷程度（间接反映右房压力）改善？BNP/NT-proBNP是否明显降低？,PAH靶向治疗期间评估内容及随访时间（2009ESC/ERS肺动脉高压诊治指南）,a 随访间隔时间应根据患者个体情况进行调整b 通常两项运动试验只需完成其中一项,34,小 结,1.确定肺动脉高压的诊断2.明确肺动脉高压的病因和分类3.评估肺动脉高压的病情4.制定肺动脉高压的治疗策略5.评价肺动脉高压的疗效,右心衰竭的诊断,有右心衰竭的症状和体征运动不能耐受和疲乏（低心排、右室舒张和收缩功能不全）
15、颈静脉充盈或怒张液体潴留（外周或全身水肿、腹水）低血压（尤伴有快速房性或室性心律失常，低心排出量时）存在右心结构或功能异常，或有心内压增加的客观证据（导管）。,右心结构及功能的评价,右心结构评价：右房：右心房内径（长径53mm, 短径44mm为异常）和面积（18cm2为异常）；右房压通过下腔静脉内径来判断，IVC内径 2.1 cm ，吸气塌陷率 5 mm 提示右室肥厚(RVH)； 右室内径（基部短径42mm, 中部短径35mm, 长径86mm为异常），右室流出道内径（长轴切面33mm/短轴切面27mm为异常）及右心室面积变化百分数 (FAC)，如二维右室FAC 35 提示RV收缩功能不全。肺动脉压及肺血管阻力（三尖瓣返流法估测sPAP，肺动脉瓣返流法估测mPAP和dPAP）。心包积液,
