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1、（ 内酰胺类抗生素 内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识疼 内酰胺类抗生素 内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识编写委员会应用 ，延缓其耐药性的发生和发展，特制定本共识 概述主要 内酿胺酶及 （ 内酰胺酶抑制剂革兰阴性菌是我国细麵染性疾病最常见的麵体。 近年来 ，革兰阴性菌对内酰胺类抗生素的耐药性内酰胺酶是由细菌产生的能水解 内酰胺类抗不断增加 ，最重要的耐药机制是细菌产生各种 内酰 生素的一大类酶。 内酰胺酶种类繁多 ，有多种分类方胺酶。 内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分内酰胺酶， 法，最主要的分类方法有根据 内酰胺酶的底物、生化恢复 内酰胺类抗生素的抗菌活性。 因此， 内酰胺 特性及是否被酶抑制剂
2、所抑制的功能分类法（ 分类抗生素内酰胺酶抑制剂合剂在临床抗感染中的地 类法） ， 将 内酰胺酶分为青霉素酶 、 广谱酶 、超广谱位不断提升，已成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要内酰胺酶、头孢菌素酶和碳青霉烯酶等；根据 内酰选择。 目前我国临床使用的 内酰胺类抗生素内酰 胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（胺酶抑制剂合剂的种类和规格繁多 ，临床医师对该类合分类法） ，将（内酰胺酶分为丝氨酸酶和金属酶。剂的特点了解不够 ， 临床不合理使用问题较突出。 为规 目前引用较多的是基于上述种方法建立的分类方法范 （内酰胺类抗生素内酰胺酶抑制剂合剂的临床 见表 表 （ 内酰胺酶的分类和 种主要酶抑制
3、剂的作用可被抑制功能分类分子分型主要底物克拉雜 配坦他唑巴坦纖酶头孢菌素类 ， ， ， ， 青霉素类 青霉素酶青霉素类， 窄谱头孢菌素类 ， ， 青霉素类，超广谱头孢菌素类，单环酰胺类 ， ， ， ， 青霉素类 ， 超广谱头孢菌素类，单环酰胺类 青霉素类，羧节西林 ， 青霉素类，氯唑西林 ， 碳青霉烯类 ， 超广谱头孢菌素类 碳青霉條类 ， ， ， 内酰胺类（不包括氨曲南） ， ， ， ，注 ：“十”示有抑制作用，“： ”示抑制作用不明确 ， “一”示无抑制作用超广谱 一内酰胺酶（ ）是由质粒介导的能水 巴坦及他唑巴坦等抑制。 主要由肠杆菌科细菌产解青霉素类 、 头孢菌素及单环酰胺类等 内酰胺
4、类抗 生， 以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌 、变形杆菌最为常见。生素的 内酰胺酶， 其对碳青霉烯类和头霉素类水解 到目前为止 ，全世界共发现了余种 。 根据编能力弱。 这类酶可被 内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒 码基因的同源性 ， 可分为 型 、 型、 趣 ， 型 、 型和其他型共 大类刨为不可逆竞争性抑制剂。 内酰胺酶抑制剂的出现很头孢菌素酶（ 酶）通常是由染色体介导，对第 大程度上解决了内酰胺类抗生素的耐药问题（表一、二、三代头孢菌素水解能力强 ，但其对碳青霉烯类抗） 。制其活性，麵肺舒赌部分麵細， 氯賴林抑制头孢菌素酶作用强。 该酶主要存在于肠杆菌属 、 耐药监测网和国家卫计委细菌耐药监测柠檬
5、酸杆菌属 、普鲁菲登菌属、 粘质沙雷菌属和摩根菌网的数据显示，近 年来我国 大肠埃希菌的属等细菌。 染色体介导的头孢菌素酶可以被 内酰胺 发生率在 ， 大肠埃希菌所产 基因型类抗生素诱导和选择。 近年来 ，质粒介导的头孢菌素酶以上为 型 ， 各地区产 大肠埃希菌陆续被报道， 主要出现于肺炎克雷伯菌 、大肠埃希菌及 型分布有一定差异。 产 大肠埃希菌对碳沙门菌属细菌中 ，常呈持续高水平表达 ，可通过质粒广 青霉烯类抗生素 、 头孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴泛传播。根据其与染色体介导的头孢菌素酶的同源性，坦的耐药率均低于 。 肺炎克雷伯菌产生的可分为组 、 组 、 组 、基因型情况与大肠埃希菌相似
6、 ， 以 型为主。据组和组等国家卫计委细菌耐药监测网分析 ， 年我国各地区碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯类抗生素的一大肺炎克雷伯菌的 检出率介于 ，而类 内酰胺酶， 分别属于分子分类中的类、 监测 家三甲医院 年肺炎克雷伯菌类和 类酶类、类为丝氨酸酶，类为金属酶， 检出率为 。 产 肺炎克雷伯菌对亚胺培以锌离子为活性中心 南、 头孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦的耐药率分类碳青霉烯酶可以由染色体介导，也可由质粒介 别为 、 和 （ 。导 ，前者包括 、 和 酶等，后者包括 和据 年 耐药监测网数据显示， 肺炎克酶等。 酶是近年来肠杆菌科细菌尤其是肺炎雷伯菌对碳青霉烯类抗生素耐药超过。 我国肠杆克雷
7、伯菌对包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有 （菌科中流行的碳青霉烯酶为 ，在大肠埃希菌 、肺内酰胺类抗生素耐药的最主要机制 ， 我国最常见的是 炎克雷伯菌，粘质沙雷菌 、奇异变形杆菌等肠杆菌科细 ，其对头孢吡肟和头孢他啶的水解能力较弱菌中均有发现，流行地区包括浙江、上海、江苏、湖南、北类碳青霉烯酶可部分被克拉维酸所抑制 ，但不被乙二 京、山东等多个省市。 由于产 的菌株常常同时产胺四乙酸（ ）所抑制 和（或）酶 ，甚至同时合并有外膜蛋白缺类碳青霉烯酶（ 酶）对苯唑西林水解活性 失 ，常表现为广泛耐药或全耐药。近 年数据强，主要见于不动杆菌属细菌。包括、显示，我国碳青霉稀类抗生素耐药鲍曼不动杆菌检
8、出率 、 、 和 酶等。 目前临床 从 年的 上升至 年的 ， 产碳青霉应用的酶抑制剂对其没有很好的抑制作用 ， 且不同 烯酶是介导鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生 酶对碳青霉烯类抗生素水解活性不相同 ，（内酰 素耐药的主要机制。月安酶抑制剂的抑酶活性也不同 。要 （ 内酰胺酶的检测及耐药表型类碳青？自（纟隱獅韻雜、細肖素类 、碳青霉烯类抗生素 ，但对氨曲南水解活性弱 ， 不根据不同 内酰胺酶水解底物范围 、 活性及对酶能被 内酰胺酶抑制剂所抑制 ，可被 或巯基类 抑制剂抑酶活性的差异， 建立了多种 内酰胺酶表型化合物抑制 。 常见于铜绿假单胞菌 、不动杆菌属细菌和 检测方法，其对临床合理选用抗菌
9、药物有重要的参考价肠杆菌科细菌， 包括、 、 、 、 、 酶 值 ，但其检测结果易受多种因素的影响 ， 必要时可采用等 分子生物学技术进一步确认酶的类型。内酰胺酶抑制剂能抑制细菌产生的大部分 （内 的检测 目前实验室通常采用 推荐酰胺酶，常与 内酰胺类抗生素联合使用 ，能使抗生素 的 初筛和表型确证试验， 也可采用三维试验 、中的 内酰胺环免遭水解 ，保护（内酰胺抗生素的抗 条、双纸片协同试验、 自动化仪器等 种类菌作用。 临床上常用的 内酰胺酶抑制剂主要有： 克拉 繁多， 耐药表型不一， 国内大肠埃希菌和克雷伯菌中主维酸 、舒巴坦 、他唑巴坦，三者均含有（内酰胺环结构 ，要流行型 ，通常对头
10、孢噻肟和头孢曲松耐药，部分菌株可对头孢他啶体外敏感， 对碳青霉烯类抗生 后不良反应无明显增加。 （ ）母体和酶抑制剂均需适素 、含酶抑制剂复合制剂头孢哌酮舒巴坦和哌拉西林当剂量。 在已上市的 （内酰胺类抗生素内酰胺酶他唑巴坦敏感率高。抑制剂合剂基础上增加新配比的品种 ， 必须有充足理酶的检测 实验室没有常规开展酶 由说明现有配比不能完全满足临床需要 ， 临床前和临的检测 ，其检测方法主要有头孢西丁三维试验 、酶 床研究结果证明新配比合剂与已上市配比合剂相比 ，纸片法、头孢西丁琼脂法等，也可以硼酸（ （ ）为抑 在有效性或安全性上具有临床价值的明显优势和制剂 ， 采用类似于美国临床和实验室标准化
11、委员会 （ 或 ）新配比合剂有特殊适应证范围等。（ ）推荐的 检测方法和判断标准。产 酶前国内外临床上应用的主要 内酰胺类抗生菌株的典型耐药表型为头孢吡肟敏感 、 头孢西丁耐药 ， 素内酰胺酶抑制剂合剂包括：（ ）阿莫西林克拉部分菌株可同时产 ，造成第四代头孢菌素头孢吡 维酸（针剂 ： ，口服 ： 或 ： ） ；（ ）替卡西林克拉肟耐药，仅对碳青霉烯类抗生素敏感。 克拉维酸与三代 维酸（丨 ： ）； （ ） 氨苄西林舒巴坦（ ： ）； （ ）头孢哌头孢菌素或氨曲南对产头孢菌素酶细菌无协同作用间。 酮舒巴坦 （ ： 或 丨 ： ） ；（ ）哌拉西林他唑巴坦（ ： 碳青霉烯酶的检测 碳青霉烯酶的表型检测方法 ） 。 数据来源于各产品说明书及相关文献报道 ， 此 主要有两种 ：改良试验和 协同试验。 改良 种复合制剂的配方符合抑制剂合剂组成的原则 、有详试验不能区分碳青霉烯酶类型 ，主要用于检测肠 细的药物代谢动力学数据（表 ） 、详实的体外药敏监杆菌科细菌中的碳青霉烯酶 ， 对酶灵敏度和特异测数据及丰富的临床使用数据 ， 成为临床抗感染治疗性较高， 对金属酶会出现假阴性 ，菌株如高产 或 的重要选择。主内 胺类抗生素細胺麵制剂合现假阳性【协同试验用于检测金属酶， 以女 口作为抑制剂 ， 美罗培南或亚胺培南作为指示药物 ，采用类似于推荐的检
