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1、不问收获，但问耕耘，把最好的资料送给最好的自己！胰岛素测定试剂注册技术审查指导原则（2021年）姓名：XXX时间：20XX年X月X日附件4胰岛素测定试剂注册技术审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对胰岛素测定试剂注册申报资料的准备和撰写，同时为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。 本指导原则是对胰岛素测定试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需详细阐述理由及相应的科学依据，并根据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审评人员使用的指导性文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方
2、法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、适用范围 胰岛素测定试剂是指利用抗原抗体反应的免疫学方法对人血清、血浆或其他体液中的胰岛素（Insulin，以下简称INS）进行体外定量检测的试剂。本指导原则适用于以酶标记、（电）化学发光标记、（时间分辨）荧光标记等标记方法标记抗体，以微孔板、管、磁颗粒、微珠和塑料珠等为载体包被抗体，定量检测人INS的免疫分析试剂，不适用于以胶体金或其他方法标记的定性或半
3、定量测定的INS试剂、以放射性同位素标记的各类INS放射免疫或免疫放射测定试剂。 依据体外诊断试剂注册管理办法（国家食品药品监督管理总局令第5号）和食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知（食药监械管20XX242号），INS测定试剂是用于激素检测的试剂，管理类别为二类。本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。 二、注册申报资料要求 （一）综述资料 综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性方面的说明、研究结果的总结评价以及同类产品在国内外上市情况介绍等内容，其中同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、临床应用情况、申报注册产品与目前市场上已获批准的同
4、类产品之间的异同方面进行介绍。综述资料应符合体外诊断试剂注册管理办法（国家食品药品监督管理总局令第5号）和关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（国家食品药品监督管理总局公告20XX年第44号）的相关要求。相关描述应至少包含如下内容： 1.产品预期用途及辅助诊断的临床适应证背景情况 （1）胰岛素的生物学特征、结构、功能，在体内正常和病理状态下的代谢途径和具体存在形式等。胰岛素在正常和病理状态下的水平特点，不同类型疾病、不同人群（如有，例如年龄、性别等）的胰岛素水平差异。详细说明测定胰岛素水平对相关疾病的临床指导意义。 （2）说明哪些因素（例如饮食、药物、干扰物质等）影响胰
5、岛素水平，对检测造成的影响。 （3）与预期用途相关的临床适应证背景情况，如临床相关疾病的发生、实验室诊断方法等。 2.产品描述 包括产品所采用的技术原理、主要原材料的来源、质量控制及制备方法、主要生产工艺过程及关键控制点，质控品定值、校准品的制备方法及溯源情况。 3.有关生物安全性方面的说明 4.有关产品主要研究结果的总结和评价 5.同类产品在国内外批准上市的情况，相关产品所采用的技术方法及临床应用情况，申请注册产品与国内外同类产品的异同等。 6.参考文献。 （二）主要原材料的研究资料（如需提供） 1.测定试剂所用抗体的制备、筛选、纯化以及鉴定等详细试验资料。若抗体为申请人自制，则应详述抗体的
6、名称及生物学来源，申请人对该抗体技术指标的要求（如外观、纯度、蛋白浓度、效价等），且其生产工艺必须相对稳定，并对其工艺有相关的验证，同时确定该抗体作为主要原材料的依据和质量标准；若为申请人外购，则应详述其名称及生物学来源、克隆号（如有）、货号（如有）、外购方名称，提交外购方出具的抗体性能指标及检验证书，详述申请人对该抗体技术指标的要求以及申请人确定该抗体作为主要原材料的依据。供货商应相对固定，不得随意更换。 2.其他主要原辅料的选择及验证资料，如包被板、反应缓冲液等。申请人应详述每一原辅料技术指标的要求并确定该原辅料作为主要原辅料的依据，确定质量标准。若为外购，应提供外购方名称并提交外购方出具
7、的检验报告。 3.校准品、质控品（如有）的原料选择、制备、定值过程及试验资料。申请人应根据GB/T 2141520XX/ISO 17511：2003体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性提供校准品的溯源性文件，校准品应溯源至现行的国家标准品或国际标准品（如适用）。 （三）主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供） 生产工艺主要指各组分制备工艺的研究，包括试剂的配方和工艺关键参数的确定依据等。反应体系主要包括样本采集及处理、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件等确定的依据，以及校准方法、质控方法。 1.主要生产工艺介绍，可以流程图方式表示，并简要说明主要生产
8、工艺的确定依据。 2.产品反应原理介绍。 3.样本采集及处理，样本要求：应充分考虑样本的稳定性等因素，提供样本采集处理和样本要求的最佳条件。 4.抗体包被/标记工艺研究：申请人应考虑如包被缓冲液（类型、pH）及其添加量、抗体浓度、时间、稳定性等指标对产品性能的影响，通过试验确定上述指标的最佳组合。 5.体系反应条件确定：申请人应考虑反应模式、反应时间、反应温度、洗涤次数等条件对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最佳组合。 6.体系中样本与试剂的加样方式及其添加量确定：申请人应考虑样本加样方式、加样量以及试剂添加顺序、添加量对产品检测结果的影响，通过试验确定最佳的样本与试剂的添加方式及其添加
9、量。若样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，申请人还应对可用于样本稀释的基质或处理方法进行研究，通过试验确定样本稀释基质或处理方法。确定反应所需其他试剂用量（校准品、标记物、底物等）的研究资料。 7.不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。 （四）分析性能评估资料 企业应提交产品研制阶段进行的所有性能验证的研究资料，包括具体研究方法、质控标准、实验数据、统计分析等详细资料。建议选择不少于3批产品对分析性能指标进行研究：外观、装量（冻干组分可不包含该指标）、空白限、准确度、特异性、线性、精密度等，具体研究方法建议参考美国临床实验室标准化协会相关的批准指南（CLSIEP）或
10、国内有关体外诊断产品性能评估的文件。 对于适用多个机型的产品，应提供产品说明书“适用仪器”项中所列的所有型号仪器的性能评估资料（主要性能）。若产品涉及不同包装规格且不同包装规格间存在性能差异，则需要提供每个包装规格在不同型号仪器上的评估资料；如已验证不同包装规格之间不存在性能上的差异，需要提交包装规格间不存在性能差异的说明。 1.准确度 （1）与国家标准品（或国际标准品）的比对分析 准确度的评价可采用与国家标准品（或国际标准品）的比对分析。用试剂盒缓冲体系将胰岛素国家（或国际）标准品配制成与试剂盒校准品相应的（一般应不少于5个）浓度点，试剂盒校准品与相应的国家（或国际）标准品同时进行分析测定，
11、每点平行测定不少于2次，用双对数或其他适当的数学模型拟合，计算两条剂量反应曲线的斜率和效价比，两条剂量反应曲线应不显著偏离平行（t检验）；以国家（或国际）标准品为对照品，试剂盒内校准品的实测值与标示值的效价比应在0.9001.100之间。 （2）与国家标准品（或国际标准品）的偏差分析 在试剂盒的线性范围内，配制23个不同浓度的国家标准品（或国际标准品）进行复孔检测，计算每个浓度测定值的平均值M，根据公式：测量偏差=（M-理论值）/理论值100%，分别计算各浓度的相对偏差，应在15.0%范围内。 （3）与企业准确度质控品的偏差分析 分析方法同（2）。 2.空白限 空白限的确定常使用同批号试剂对零
12、浓度校准品（或校准品稀释液）进行至少10次重复检测，计算所得信号值均值（）和标准差（SD），将（+2SD）带入剂量反应曲线，计算出的浓度值即为空白限。空白限应不高于2.0mIU/L。 3.线性范围与线性 建立试剂线性范围所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似，理想的样本为分析物浓度接近预期测定上限的混合人血清，且应充分考虑多倍稀释对样本基质的影响。建立一种定量测定方法的线性范围时，需在预期测定范围内选择711个浓度水平。例如，将预期测定范围加宽至130%，在此范围内选择更多的浓度水平，然后依据实验结果逐渐减少数据点直至表现出线性关系，确定线性范围。线性范围的下限不高于5.0mIU/L，
13、线性范围的上限不低于160mIU/L。 线性可使用试剂盒校准品进行验证，用双对数或其他适当的数学模型拟合，线性相关系数r应不低于0.9900。也可以取INS国家（或国际）标准品（或其他高浓度样品），按照试剂盒说明书声称的线性范围，配制适当的（一般应不少于5个）浓度点，建立相应的拟合曲线，其线性相关系数r应不低于0.9900。 4.精密度 精密度的评估应使用23个浓度水平的质控品或样本进行测定，浓度宜包括医学决定水平附近的浓度值。 一般包括分析（批）内精密度、批间精密度的评价。 （1）分析内精密度：同一批次的测定试剂对线性范围内的23个浓度的质控品或样本进行重复测定不少于8次，计算测量结果的平均
14、值（）和标准差（SD），根据公式CV=SD/100%得出变异系数（CV），手工操作试剂盒质控品或样本测定结果的CV值应不大于15.0%，全自动免疫分析系统试剂盒质控品或样本测定结果的CV值应不大于8.0%。 （2）批间精密度：用不少于3个批次的测定试剂对线性范围内23个浓度的质控品或样本进行独立分析，计算3批测量结果的平均值（）和标准差（SD），根据公式CV=SD/100%得出变异系数（CV），CV值应不大于20.0%。 5.分析特异性 （1）交叉反应：易产生交叉反应的其他蛋白质激素等的验证情况，应至少验证与胰岛素原（Pro-Insulin）和C-肽（C-Peptide）的交叉反应情况，其中胰
15、岛素原浓度不低于10ng/mL，C-肽浓度不低于20ng/mL，在胰岛素测定试剂盒上的测定结果应不高于3.0mIU/L。 （2）干扰物质：样本中常见干扰物质对检测结果的影响，如对高脂、黄疸、溶血、类风湿因子、嗜异性抗体等干扰因子的研究（结果应量化表示，禁用轻度、严重等模糊表述）。 6.钩状（Hook）效应（如适用） 说明不会产生Hook效应的浓度上限或相关研究。每个浓度重复3份，对Hook效应进行合理的验证。建议在产品说明书上明示对Hook效应的研究结果。 7.抗凝剂的影响（如适用） 如果试剂盒适用样本类型包括血浆样本，应采用各种适用抗凝剂抗凝的血浆样本分别与血清样本进行对比实验研究。方法为对
16、比线性范围内的同一病人的血清和血浆样本（不同抗凝剂至少20例），应包含医学决定水平以及低值浓度样本进行检测以验证申报试剂对于血清和血浆样本检测结果的一致性。 8.方法学比对（如适用） 采用参考方法或国内外普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为参比，与拟申报试剂同时检测同一批样本（至少40例），从测定结果间的差异了解拟申报试剂与参比方法间的偏倚。如果偏倚很小或在允许的误差范围内，说明两检测系统对病人样本测定结果基本相符，拟申报试剂与参比方法相比，对同一份临床样本的医学解释不会产生差异结果。 在实施方法学比对前，应分别对拟申报试剂和对比试剂进行初步评估，只有在确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方可进行比对试验。方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度分布范围并对结果进行合理的统计学分析。 性能指标的评价方法并无统一的标准可依，可根据不同的试剂特征进行，前提是必须保证研究的科学合理性。具体实验方法可以参考
