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1、感谢您的阅览,细胞信号转导,2,细胞通讯（cell communication）是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞（target cell）接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。 细胞间隙连接（gap junction） 膜表面分子直接接触 化学信号联系 细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导（signal transduction,3,细胞间隙连接,4,膜表面分子直接接触,5,vessel,messenger,Target cell,Receptor,化学信号联系,6,7,8,第一节,细胞信号转导概述,The General Information of
2、Signal Transduction,9,10,一、细胞外化学信号有可溶性和膜结合型两种形式,生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的化学信号（chemical signaling）。 化学信号可以是可溶性的，也可以是膜结合形式的,11,一）化学信号通讯存在从简单到复杂的进化过程,化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化的结果,单细胞生物 直接作出反应,多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动,12,二）可溶性分子信号作用距离不等,多细胞生物与邻近细胞或相对较远距离的细胞之间的信息交流主要是由细胞分泌的可溶性化
3、学物质（蛋白质或小分子有机化合物）完成的。它们作用于周围的或相距较远的同类或他类细胞（靶细胞），调节其功能。这种通讯方式称为化学通讯,13,化学通讯根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类,作用距离最远的内分泌（endocrine）系统化学信号，称为激素； 属于旁分泌（paracrine）系统的细胞因子，主要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为自分泌（autocrine）。 作用距离最短的是神经元突触内的神经递质 （neurotransmitter,14,endocrine,paracrine,autocrine,vessel,Fashion of activation,15,GAS M
4、OLECULE,16,化学信号的分类,17,三）细胞表面分子（膜结合型）也是重要的细胞外信号,细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖与相邻细胞的膜表面分子特异性地识别和相互作用，达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯，也是一种细胞间直接通讯,细胞与细胞直接相互作用也属于细胞外信号,18,属于这一类通讯的有：相邻细胞间粘附因子的相互作用、T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用等,19,二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号,受体（receptor）是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的成分，其化学本质是蛋白质，个别糖脂 。 受体的作用： 一是识别外源信号分子
5、，即配体（ligand）； 二是转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答,一）化学信号通过受体在细胞内转换和传递,20,二）受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内,细胞表面受体 细胞内受体,21,存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体，G蛋白偶联受体和单跨膜受体 (酶偶联受体,1）膜受体(membrane receptor,22,1. 离子通道受体(cyclic receptor) ligandreceptorion channel open or close ion concentration cha
6、nge,23,24,2. G 蛋白偶联受体(guanylate binding protein coupled receptor，GPCR)： 又称七跨膜螺旋受体/蛇型受体(serpentine receptor,25,G蛋白(guanylate binding protein,是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、 三个亚基组成。 有两种构象：非活化型；活化型,26,27,28,两种G蛋白的活性型和非活性型的互变,29,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,AC,ATP,cAMP,30,信息传递过程中的蛋白,31,此类受体的信息传递可归纳为,32,Catalyt
7、ic receptor with enzyme activity （受体本身具有酶活性） Noncatalytic receptor linked with enzyme （受体本身没有酶活性，但偶联酶分子,3. 单跨膜受体（Single transmembrane -helix receptor ） 酶偶联受体（Enzyme-linked receptor,33,具有各种催化活性的受体,34,受体含有蛋白酪氨酸激酶,含TPK结构域的受体 EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子 PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子,35,与配体结合后有酪氨酸蛋白激酶活性，IGF
8、-R EGF-R,酪氨酸蛋白激酶受体型,自身磷酸化(autophosphorylation)： 当配体与受体结合后，催化型受体(catalytic receptor)大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化,36,表皮生长因子受体作用机制,37,单跨膜螺旋受体蛋白的下游常含有,SH2结构域（src homology 2 domain） ： 能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合 SH3结构域（src homology 3 domain） ： 能与富含脯氨酸的肽段结合 PH结构域
9、 （pleckstrin homology domain） ： 识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的复合物结合 ,还能与带电的磷脂结合,PTB结构域（protein tyrosine binding domain,38,39,蛋白酪氨酸激酶偶联受体,40,TGF的型和型受体,受体型蛋白丝/苏氨酸激酶,41,具有鸟嘌呤环化酶活性的受体,具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构 PKH：激酶样结构域 GC： 鸟苷酸环化酶结构域,42,受体的结构,2）胞内受体(intracellular receptor) 位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白（转录调节蛋白,高度可变区,位于N端，
10、具有转录活性,DNA结合区,含有锌指结构,激素结合区,位于C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录,铰链区,43,44,相关配体 类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等,功 能 多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录,45,3）受体与信号分子结合的特性,配体-受体结合曲线,46,4） 受体活性的调节 Control of receptor activity,Phosphorylation or dephosphorylation of R 受体磷酸化与去磷酸化 Phospholipid of membrane 膜磷脂 Enzyme catalyzed
11、 hydrolysis 酶催化水解 G protein regulation G-蛋白调节,47,Recognize the special ligand 识别配体 Binding to special ligand 结合配体 Signal transduction biological effect 信号转导 生物学效应,5）受体的功能 Function of receptor,48,三、细胞内信号分子（Intracellular molecule）负责信号在胞内传递与转换,Ca2+ ions（离子） DG, ceramide lipid derivatives（脂类衍生物） IP3 car
12、bohydrate derivatives（糖衍生物） cAMP cGMP nucleotides（核苷酸） Ras, JAK, Raf proteins（蛋白质,49,在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等,第二信使(secondary messenger,50,第二信使的特点,在完整细胞中，该分子的浓度或分布在细胞外信号的作用下发生迅速改变； 该分子类似物可模拟细胞外信号的作用； 阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应； 作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子,浓度和分布变化,信号转导,51,第三信使(thir
13、d messenger,负责细胞核内外信息传递的物质 ，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因(immediate-early gene)的编码蛋白质,52,蛋白质作为细胞内信号转导分子,蛋白质分子作为信号转导分子转换和传递信号的原理是发生构象变化,增强或抑制酶类信号转导分子的催化活性； 许多分子在构象变化后暴露出潜在的亚细胞定位区域，转位（translocation）至细胞膜或细胞核； 募集新的相互作用的蛋白质分子，原有的相互作用分子解离,构象变化主要引起3种效应,53,引起信号转导分子发生构象变化的因素有3种,化学修饰改变蛋白质构象，如磷酸
14、化与去磷酸化、乙酰化、甲基化等,小分子信使作为别位效应剂引起靶分子构象变化，如cAMP激活PKA,蛋白质相互作用可导致信号转导分子构象变化,54,信号转导分子浓度的改变将影响信号传递和细胞应答。 信号转导分子的细胞内定位改变也是信号转导调节的重要方式。 定位变化既可以是位于细胞质的分子转位至细胞膜，也可以是向细胞核或其它细胞器的转位，从而将信号传递至相应的应答部位,55,1）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子,酶的磷酸化与脱磷酸化,H2O,Pi,磷蛋白磷酸酶,ATP,ADP,蛋白激酶,O-PO32,磷酸化的酶蛋白,56,蛋白激酶是催化ATP -磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶
15、,蛋白激酶的分类,57,MAPK的磷酸化与活化示意图,MAPKKK,MAPKK,MAPK,Thr,Tyr,Thr,Tyr,P,P,phosphatase,off,on,MAPK,58,Effect by membrane receptors,Effect by intracellular receptors,Intracellular molecules,Extracellular molecules,Signal molecules,cAMP, cGMP, IP3, DG, Ca2+ proteins,Proteins and peptides,Hormones, cytokines,Ami
16、no acid derivatives,Catecholamines,Fatty acid derivatives,Prostaglandins,Steroid hormones, Thyroxine, VD3,59,第二信使的产生和再分布 信号转导子变构激活或抑制 by ligand By second messenger By upstream transducer by the interaction of protein By covalent modification 信号转导子转位 信号转导子浓度改变 信号转导分子复合物的形成或解聚,Basic manners of signal transduction in cell信号在细胞内的转换和传递机制,60,在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作用将信号进行转换和传递，构成信号转导通路（signal transduction pathway）。 不同的信号转导通路之间发生交叉调控（crosstalking），形成复杂的信号转导网络（signal transduction network）系统,信号转导分子signal tr
