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1、X X 大学毕业论文奥硝唑结肠定位肠溶片质量标准的研究姓 名：_2014 年 6 月 25 日奥硝唑结肠定位肠溶片质量标准的研究【摘要】 目的 建立奥硝唑结肠定位肠溶片的质量控制标准。方法 采用紫外分光光度法，测定奥硝唑结肠定位肠溶片中奥硝唑的含量，并采用转篮法，在不同溶出介质中测定奥硝唑结肠定位肠溶片的释放度。结果 奥硝唑质量浓度在 4.012.0 g/mL 范围内，线性关系良好(r=0.9999) ，平均回收率为97.2%， RSD 为 0.603%；奥硝唑结肠定位肠溶片在 pH1.0 盐酸溶液（91000）2 h、pH6.8 的磷酸盐缓冲溶液中 4 h 均未溶出，而在 pH7.6 的磷酸
2、盐缓冲溶液中开始释放，2 h 的累积释放度达 90以上。结论 奥硝唑结肠定位肠溶片的含量和释放度测定方法简便、快速、准确，可作为其质量控制标准。 【关键词】 奥硝唑结肠定位肠溶片释放度质量标准Abstract:Objective To establish quality standard for ornidazole colonspecific enteric tablets. Methods The content of ornidazole colonspecific enteric tablets was determined by ultraviolet spectrophotomet
3、ry, and the release property of ornidazole colonspecific enteric tablets was determined by rotating basket method in different dissolution environments. Results The detection concentration range of ornidazole was 4.012.0 g/mL(r=0.9999), and the linearity is good. The average recovery rate was 97.2%,
4、 RSD=0.603%. Ornidazole colonspecific enteric tablets has no dissolution in 2 hours in hydrochloric acid solution（91000）, 4 hours in pH6.8 phosphate buffer. But in pH7.6 phosphate buffer, the accumulation release could reach over 90% in 2 hours. Conclusion The assaying method and release profile det
5、ermination method are simple, quick and accurate; it could be applicable in quality control. Key words:ornidazole; colonspecific enteric tablets ; release in vitro; quality standard奥硝唑（ornidazole，ONZ ）是继甲硝唑、替硝唑后的第三代硝基咪唑类衍生物，具有良好的抗厌氧菌、抗滴虫和抗阿米巴原虫作用，与甲硝唑、替硝唑相比，疗效更确切、毒副作用更低、无致癌致突变作用，安全性更可靠，可用于肠道感染疾病和各种结
6、肠炎的治疗，如溃疡性结肠炎、节段性结肠炎(crohns 病)、伪膜性肠炎、阿米巴肠道感染等。随着市场的不断开发，奥硝唑已逐渐形成取代甲硝唑、替硝唑的势头。奥硝唑以确切的疗效和巨大的市场容量获得了显著的社会经济效益，国内已上市的奥硝唑制剂有片剂、胶囊剂、注射液等。奥硝唑普通制剂口服后，药物主要在胃和小肠被吸收，到达结肠的药物很少，不能充分发挥药物治疗结肠炎的作用，治疗效果较差，且有恶心厌食等不良反应。口服结肠定位给药是最方便的给药方式之一，将奥硝唑制成结肠定位肠溶片，到达结肠后释放药物，可在病变部位形成较高的药物浓度，减少不良反应，更好地发挥治疗结肠炎症的作用1 。本文采用紫外分光光度法，测定奥
7、硝唑结肠定位肠溶片中奥硝唑的含量，并采用转篮法，在不同溶出介质中测定奥硝唑结肠定位肠溶片的释放度,建立了其质量控制方法，报道如下。1 仪器与试药1.1 仪器ZRS8G 智能溶出试验仪（天津大学无线电厂） ；UV2450 紫外分光光度计(日本岛津) ；AY120 电子天平(日本岛津) ；超声波清洗器 (上海之信仪器有限公司)。1.2 试药奥硝唑对照品（供含量测定用，批号：100608-200301，中国药品生物制品检定所） ； 奥硝唑原料药（批号：200510A0706，湖南九典制药有限公司） ；奥硝唑结肠定位肠溶片（规格：250 mg/片，自制） ；硫酸、三硝基苯酚、盐酸、乙醇、氢氧化钠、磷酸
8、二氢钾等试剂均为分析纯。2 方法与结果2.1 性状本品为薄膜衣片，除去包衣后显类白色或白色。2.2 鉴别2三硝基苯酚试验：取本品 1 片，除去薄膜衣，将片芯研成细粉，取约相当于奥硝唑 0.1 g 细粉，加硫酸溶液（3100）4 mL，振摇使奥硝唑溶解，滤过，滤液中加入三硝基苯酚试液 10 mL，即成黄色沉淀。2.3 释放度2.3.1 释放介质的选择pH1.0 的盐酸溶液（91000）中模拟胃液中的环境 ,pH6.8 的磷酸盐缓冲溶液中模拟小肠的环境,pH7.6 的磷酸盐缓冲溶液中模拟回肠下段以及回盲结合部的环境。2.3.2 吸收波长的测定分别称取 15 mg 的奥硝唑对照品置 100 mL 容
9、量瓶中，分别加盐酸溶液（91000） 、pH6.8 磷酸盐缓冲溶液和 pH7.6 的磷酸盐缓冲溶液溶解稀释至刻度，照分光光度法（中国药典 2005 年版二部附录A ）于 200400 nm 波长处扫描。按处方比例称取辅料 0.25 g，置 100 mL 容量瓶中，分别加盐酸溶液（91000） 、pH6.8 磷酸盐缓冲溶液、pH7.6 的磷酸盐缓冲溶液摇匀，吸取上清液照分光光度法（中国药典 2005 年版二部附录A ）于 200400 nm 波长处扫描。结果盐酸溶液中奥硝唑在 276 nm 处有最大吸收，上述各种磷酸盐缓冲溶液中奥硝唑在 317 nm 处有最大吸收。各辅料对测定无干扰。2.3.3
10、 标准曲线的制备取约 10 mg 的奥硝唑对照品，精密称定，分别用盐酸溶液（91000） 、pH6.8 磷酸盐缓冲溶液和 pH7.6 的磷酸盐缓冲溶液溶解定容，制备标准曲线。奥硝唑的盐酸溶液（91000）的标准曲线：A0.02952C0.002227,r0.9999，表明奥硝唑质量浓度在 6.43224.12 g/mL范围内与吸光度间线性关系良好。奥硝唑在 pH=6.8 的磷酸盐缓冲溶液中标准曲线为：A0.0399C+0.00135,r 0.9999，表明奥硝唑质量浓度在 8.0619.34 g/mL 范围内与吸光度间线性关系良好。奥硝唑在 pH7.6 的磷酸盐缓冲溶液中标准曲线为：A0.00
11、08C+0.0396,r 0.9999,表明奥硝唑浓度在 4.89612.24 g/mL 范围内，吸光度与溶液浓度间线性关系良好。2.3.4 精密度试验分别精密量取上述以盐酸溶液（91000） 、pH6.8 磷酸盐缓冲溶液和pH7.6 的磷酸盐缓冲溶液配制的奥硝唑对照品溶液 2 mL 置 25 mL 棕色容量瓶中，用相应介质稀释至刻度，在最大吸收波长处测定吸光度，连续测定 6 次，计算RSD 分别为 0.241、0.178和 0.175。2.3.5 稳定性试验取本品 10 片，除去包衣，精密称定，研细，分别取约 50 mg 细粉，精密称定,置 100 mL 棕色量瓶中，分别用盐酸溶液（9100
12、0） 、pH6.8 磷酸盐缓冲溶液和 pH7.6 的磷酸盐缓冲溶液定容至刻度，精密量取 1 mL 置 25 mL 的容量瓶中，再用相应介质稀释至刻度，各样品分别在 0、2、4、6、8 h 测定吸光度 1 次，每个样品测定 5 次，计算 RSD，分别为 0.362、0.182和 0.360。结果表明，本品的上述不同介质溶液在室温放置 8 h 内稳定。2.3.6 回收率试验分别精密称取奥硝唑对照品 12.83、12.68、12.56 mg 置 250 mL 的棕色容量瓶中，按处方量加入辅料混匀，用盐酸溶液（91000） 、pH6.8 和 pH7.6 的磷酸盐缓冲溶液溶解稀释至刻度，滤过，分别精密量
13、取续滤液 1、2、3 mL 于10 mL 棕色容量瓶中，用相应介质稀释至刻度。在最大吸收波长处测定吸光度。计算回收率，结果见表 1、表 2 和表 3。表 1 奥硝唑在盐酸溶液（91000）中回收率测定结果（略）Tab.1 Recovery of ONZ in hydrochloric acid solution（91000）表 2 奥硝唑在 pH6.8 的磷酸盐缓冲溶液中回收率测定结果（ n=9） （略）Tab.2 Recovery of ONZ in pH6.8 phosphate buffer （n=9）表 3 奥硝唑在 pH7.6 的磷酸盐缓冲溶液中回收率测定结果（ n=9） （略）Ta
14、b.3 Recovery of ONZ in pH7.6 phosphate buffer （n=9）2.3.7 释放度试验取本品，照释放度测定法（中国药典 2005 年版二部附录 XC 第一法）3 ，以盐酸溶液（91000）900 mL 为释放介质，转速为 100 r/min，依法操作，经 2 h 时，立即将转篮提出液面，供试品未见有裂缝或崩解现象，随即将转篮浸入磷酸盐缓冲溶液（pH6.8）900 mL 的释放介质中，转速不变，继续依法操作，经 4 h 时，立即将转篮提出液面，供试品表面包衣层略见溶涨，但仍未见有裂缝或崩解现象。随即将转篮浸入磷酸盐缓冲溶液（pH7.6 ）900 mL 的释放
15、介质中，转速不变，继续依法操作，每 20 min 取样 1 次，每次取样 4 mL（取样后立即补加相应介质 4 mL） ，立即经 0.8 m 微孔滤膜滤过，准确量取续滤液 0.4 mL，加相应介质稀释至 10 mL，在最大波长处测定吸光度。结果测得 3 批样品在盐酸溶液（91000）2 h， pH6.8 的磷酸盐缓冲溶液中在 4 h 均无药物溶出，而在 pH7.6 的磷酸盐缓冲溶液开始释放，累积释放度结果见图 1。图 1 6 h 后，在 pH7.6 磷酸盐缓冲液中的释放曲线图（略）Fig.1 Release profile of ONZ colonspecific enteric tablet
16、s in pH7.6 PB (6 h)2.4 含量测定2.4.1 最大吸收波长的测定精密称取经 60 干燥至恒重的奥硝唑对照品适量（约 5 mg）,置 50 mL容量瓶中，以乙醇溶解并定容至刻度，精密吸取该对照品溶液 1 mL 置 10 mL的容量瓶中，用乙醇稀释至刻度。照分光光度法（中国药典 2005 年版二部附录A）测定，在 200400 nm 波长范围内进行扫描，结果在 312 nm 波长处有最大吸收，辅料在此波长处无干扰吸收。故选择 312 nm 作为测定波长。2.4.2 标准曲线的制备精密称取奥硝唑对照品 10.01 mg，置 100 mL 棕色容量瓶中，用乙醇溶解并定容至刻度，再分别精密量取 0.4、0.6、0.8、1.0、1.2 mL 置 10 mL 棕色容量瓶中，加乙醇稀释至刻
