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1、治疗2型糖尿病的新视野利拉鲁肽,GLP-1与2型糖尿病 利拉鲁肽的研发和优势 肠促胰素类药物的比较 利拉鲁肽的储存和使用,主要内容,葡萄糖,细胞数量减少,细胞肥大,肝葡萄糖 输出,细胞功能失调,细胞功能失调,Unger RH. Metabolism. 1974;23:581,2型糖尿病患者胰岛功能失调,既往各种治疗2型糖尿病的药物,葡萄糖吸收,肝糖过度生成,细胞功能失调,胰岛素抵抗,DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th e
2、d. 2003:14271483,胰腺,葡萄糖,肌肉和脂肪组织,肝脏,二甲双胍,噻唑烷二酮类,二甲双胍,磺脲类,格列奈类,噻唑烷二酮类,糖苷酶抑制剂,胃肠道,二甲双胍,胰岛素,胰岛素,胰岛素,6.2% 正常值上限,HbA1c 中位数(,常规治疗,时间 (年,罗格列酮,现有治疗难以改变患者血糖控制的逐渐恶化,UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):242743,最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南. UKPDS, n=17
3、04,以往的治疗增加体重和低血糖风险,体重（kg,低血糖发生率*（,罗格列酮 二甲双胍 格列本脲,p0.05 格列本脲 vs.罗格列酮,患者报道的低血糖,随机化时间（年,常规治疗（n411）；最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍,胰岛素,格列本脲,二甲双胍,12年中体重增加最高达8kg,胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素,一种由31个氨基酸组成的肽链1 由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而成1 由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2 肠促胰素家族成员 肠促胰素是天然血糖调节肽 GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另一种肠促胰
4、素2,1. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker 368:16961705,胰腺,胃,心脏,大脑,肝,Adapted from Baggio 213157,肠,心血管保护功能,饱腹感 学习能力和保护神经系统 (动物实验,胃排空,葡萄糖生成,葡萄糖依赖性胰岛素分泌,胰岛素合成,葡萄糖依赖性胰高糖素 分泌,GLP-1具有多种重要生理作用,GLP-1,L细胞分泌 GLP-1 被 DPP-4 分解,GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性,安慰剂 (PBO,人GLP-1,Nauck et al. Diabetolo
5、gia 1993;36:7414,Mean (SE); n=10; *p0.05; type 2 diabetes patients (n=10,时间(分,胰岛素反应（胰岛素， mU/L,nmol/L,180,60,120,0,2型糖尿病患者肠促胰素效应降低,对照组(n=8,2型糖尿病患者(n=14,时间(分,胰岛素反应（胰岛素， mU/L,nmol / L,180,60,120,0,肠促胰素效应,2型糖尿病患者肠促胰素效应降低,Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:4652. Copyright 1
6、986 Springer-Verlag,药理浓度的GLP-1可更好的恢复降糖作用,Vilsbll et al. Diabetologia 2002;45:11119.9 Hjberg et al. Diabetologia 200810,由于2型糖尿病患者GLP-1分泌量减少，需要体外补充药理浓度的GLP-1,GLP-1与2型糖尿病 利拉鲁肽的研发和优势 肠促胰素类药物的比较 利拉鲁肽的储存和使用,主要内容,被DPP-4降解失活,7,37,9,Lys,His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,
7、Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,酶切 高清除率(49 L/min,T=1.52.1 分钟 (IV bolus 2.525.0 nmol/L,Adapted from Bjerre Knudsen. J Med Chem 2004;47:412834; Vilsbll. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2204,人GLP-1半衰期短，临床应用受限,在多个位点酰化GLP-1可实现一天一次注射,Bjerre Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649,利拉鲁肽同型物的半
8、衰期与脂肪酸侧链长度有关,Madsen et al. J Med Chem 2007;50(24):612632,C11 脂肪酸,C16脂肪酸 (利拉鲁肽,C12脂肪酸,C18脂肪酸,利拉鲁肽是每日注射一次的人GLP-1类似物,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,天然人GLP-1,被DPP-4降解,利拉鲁肽,C-16棕榈酰脂肪酸,与人GLP-1氨基酸同源性高达97%； 通过酰化与白蛋白结合；七聚物构型,皮下吸收缓慢 不易被DPP-4降解 半衰期达13小时,利拉鲁肽在皮下组织中吸
9、收延迟,血液中的单体与白蛋白结合 避免被肾脏快速清除 肽链 脂肪酸,药物制剂和皮下组织中的七聚体,Steensgaard et al. Diabetes 2008; 57 (suppl. 1):A164 (abstract 552-P,其机制为利拉鲁肽形成了七聚体的结构,利拉鲁肽可达到稳定的高药理学浓度,Agers et al. Diabetologia 2002;45:195202,单变量模式：给药3次后达到稳态,血浆利拉鲁肽(pmol/L,时间 (天,2,12,6,8,10,4,6000,4000,2000,8000,9,11,7,3,1,5,13,30个基准点制成的曲线模型,每日一次利拉
10、鲁肽可24h控制血糖,安慰剂,利拉鲁肽 (6 g/kg 每日一次，皮下注射,Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,利拉鲁肽药代动力学特点,类似于天然GLP-1的代谢方式，代谢过程缓慢 DPP-4切断自N端的Ala8Glu9间位点 中性肽链内切酶（NEP）将利拉鲁肽降解为数个小片段代谢产物 体内代谢完全 仅6和5的代谢产物经尿液和粪便排出 泌尿系或胃肠道内未见完整的利拉鲁肽,Malm-Erjefalt M. Drug metabolism and disposition 2010; 38(1944-53,肾脏或肝脏受损患者体内利拉鲁肽药代动力学,1. Jacob
11、sen L et al. Diabetes 2007;56(Suppl. 1):A137 2. Flint A et al. Diabetes 2007;56(Suppl. 1):A145,肾脏受损 1,肝脏受损 2,肝肾功能受损的患者利拉鲁肽药物暴露剂量未增加,Early use of liraglutide,利拉鲁肽3期临床试验涵盖了T2DM治疗的各个阶段,Liraglutide monotherapy vs. SU LEAD-3,Liraglutide + met vs. SU + met LEAD-2,Liraglutide + SU vs. TZD + SU LEAD-1,Lirag
12、lutide + met + TZD vs. met + TZD LEAD-4,Liraglutide + met + SU vs. glargine + met + SU LEAD-5,Liraglutide + met and/or SU vs. exenatide + met and/or SU LEAD-6,Liraglutide + met vs. sitagliptin + met Lira vs. DPP-4i,Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 200
13、9;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010:375;144756 (Lira vs. DPP-4i); 1796 study, Novo Nord
14、isk, data on file,LEAD, Liraglutide Effect and Action in Diabetes; TZD, thiazolidinedione; met, metformin,Liraglutide + met vs. SU + met 1796 (China,与对照药物相比，利拉鲁肽可降低HbA1c 1.21.6,LEAD-1 联合SU,LEAD-2 联合MET,LEAD-4 联合MET+TZD,LEAD-5 联合MET + SU,LEAD-3 单药治疗,HbA1c下降(,Change in HbA1c for overall population (LE
15、AD-4,-5,-6, Lira vs Sita); add-on to diet and exercise failure (LEAD-3); or add-on to previous OAD monotherapy (LEAD-2,-1). *p0.01, *p0.0001 vs. active comparator. Data from core trials,LEAD-6 联合MET SU,Lira vs. sita 联合MET,8.3,8.2,8.6,8.5,8.4,8.5,8.5,8.4,8.4,8.3,8.4,8.4,8.4,8.3,8.2,8.1,8.4,8.4,8.5,8.
16、3,8.4,8.3,基线HbA1c (,LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. sita,利拉鲁肽较磺脲类药物低血糖风险低,利拉鲁肽低血糖风险低，主要归因于葡萄糖浓度依赖的机制 利拉鲁肽治疗的低血糖发生率明显低于格列美脲(p0.0001) HbA1
