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1、心 血 管 系 统 药 理,离子通道概论 钙通道阻滞药,第一节 离子通道概论,一、概念 离子通道是细胞膜中的跨膜蛋白质分子， 对某些离子能选择性通透，其功能是细胞生 物电活动的基础。包括决定细胞的兴奋性、 不应性和传导性；介导兴奋收缩耦联和兴奋 分泌耦联；调节血管平滑肌 的舒缩活动；参与信号转导 过程；维持细胞正常的形态 和功能的完整性,二、分类和特点,激活方式,电压门控离子通道,化学门控离子通道,按通过的离子命名,按递质或受体命名,离子选择性,钠通道,钙通道,钾通道,氯通道,通道表现为三种状态： 激活态、失活态和关闭态（静息态,离子通道的三种功能状态,适当刺激,膜外侧,1.钠通道：维持细胞膜
2、的兴奋性及传导性,包括神经类、骨骼肌类、心肌类（慢钠通道 (2)、快钠通道(0)）。电压依赖性；内向电流；激活(1ms)与失活(10ms)速度快,2.钙通道,电压依赖性；内向电流；在Ca2+O 降低的情 况下,可允许Na+通过；激活与失活速度缓慢,在心肌细胞已确定的为L型、T型,3.钾通道：内外向电流；体内分布广泛；调节 细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活动,四）氯通道：CL-在细胞内外的转运方式有多种,如CL-HCO3-交换、Na+-K+-2CL-和Na +-CL-共 同转运、CL-通道。其作用包括,1.在兴奋性细胞为稳定膜电位和抑制动作电位,的产生(超极化,2.在非兴奋性细胞如肥大细胞可
3、维持其负的膜,电位，为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力,3.可调节细胞体积，维持细胞内环境的稳定,心肌保护,K+外流,超极化,钙通道不能开放， 肌浆网释钙减少,血管平滑肌舒张,膜兴奋性下降，自发电活 动减少，对抗神经递质与 激素引起的去极化,超极化,恢复心肌电生 理平衡，降低 能耗减少自由基,外周小血管、 冠脉、脑血管,Na+-Ca2+交换增加 储Ca2+减少,第二节 作用于离子通道的药物,二、作用于钾通道的药物:亦称为钾通道调控剂,1.钾通道阻滞药（PCBs）：磺酰脲类降糖药； III类抗心律失常药,一、作用于钠通道的药物:主要为钠通道阻滞药， 包括局麻药、抗癫痫药和I类抗心律失常药,2.钾
4、通道开放药（PCOs）:目前合成的PCOs是 影响KATP； KATP为代谢性调节K+外流通道； 被Mg2+、ADP激活;ATP抑制。抗高血压药,第三节 钙通道阻滞药 (calcium channal blocks,又称为钙拮抗药(calcium antagonists)，是 一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流， 降低细胞内Ca2+浓度的药物。目前用于临床的 主要是L型钙通道阻滞药,一、 Ca2+的生理意义,Ca2+作为一种非常重要的第二信使，可调节 细胞的多种功能，如心脏起搏；心肌细胞、骨 骼肌、血管平滑肌的兴奋-收缩耦联；神经递质 的释放；腺体分泌；酶的激活及基因表达等,二、分类
5、：按照对钙通道的选择性,1.选择性：二氢吡啶类、苯并噻氮卓类、苯烷 胺类 2.非选择性：普尼拉明、氟桂利嗪,1.尼莫地平：脂溶性高， 在降压作用不明显时 就可舒张脑血管，增加脑血流量，并对脑细 胞具有保护作用。用于脑血管疾病的治疗， 如蛛网膜下腔出血、缺血性脑卒中、脑血管 灌注不足、脑血管痉挛、 偏头痛。 2.氟桂利嗪（西比灵 ）：治疗血管性痴呆、脑 供血障碍、偏头痛、各种眩晕,强效脑血管扩张药,三、作用机制,取决于药物与钙通道的结合位点及钙通道的状态,维拉帕米,硝苯地平,结果： 1.心率：维拉帕米地尔硫卓硝苯地平 2.对血管：硝苯地平维拉帕米/地尔硫卓,频率依赖性：即单位时间内钙通道开放 的
6、次数越多，药物对钙通道的阻滞作用越强,硝苯地平无频率依赖性,四、体内过程,口服（首过消除明显）、肝、肾；根据t1/2 长短可分为长效（三代）和短效（一代,五、药理作用,一）对心脏的作用,2.负性频率、负性传导,特点：兴奋-收缩脱耦联； 剂量依赖性,1.负性肌力,耗氧量,心输出量,二）对平滑肌的作用,1.血管平滑肌：舒张（AV），尤其是冠状,2.其他平滑肌：支气管；胃肠道、输尿管、 子宫平滑肌（较大剂量,血管、脑血管（尼莫地平、氟桂利嗪,三）抗动脉粥样硬化作用:可抑制血管平滑肌 增生、血管内壁的脂质沉积和纤维化,体内的神经体液调节,四）对红细胞和血小板的影响,1.对红细胞的影响,防止Ca2+超负
7、荷后引起 的降解红细胞膜的磷脂，而破坏其结构； 红细胞膜脆性增加和变形能力下降,2.对血小板的影响,抑制血小板聚集与活性 产物（ADP、TXA2）的合成与释放；促进 膜磷脂的合成，稳定血小板膜,降低血液粘滞度，改善组织血流,五）对肾脏功能的影响,1.舒张肾血管，增加肾血流量 2.排钠利尿,六)抑制内分泌腺的分泌功能（较大剂量,高血压、心绞痛、心律失常、脑血管疾病、 肥厚型心肌病、其他（外周血管痉挛性疾病、 偏头痛、哮喘、动脉粥样硬化,六、临床应用,催产素、ADH、ACTH、TSH、NA、胰岛素、醛 固酮等,七、不良反应：与其血管扩张、心肌抑制的 作用有关,1.颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘、踝,2.严重低血压、心动过缓、房室传导阻滞,心功能抑制,部水肿
