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1、噻唑类化合物在农药和医药领域的应用穆惠芳 2014111130杂环化合物是以含有一个或多个杂原子(O、N或S)的五元或六元环系或稠环系为主的一类化合物。自从Anderson在1857年从骨焦油中分离出吡咯，Scheele在1870年制出呋喃和Meyer在1882年发现噻吩以来，至今一个多世纪中，被发现、制备的杂环化合物的数目已达到惊人的数字。20世纪三十年代拜耳斯坦有机化学手册记载的杂环化合物数目约占当时已知的数十万种有机化合物的1/3。到1971年，已知的数百万种有机化合物中，有一半以上是杂环化合物。近几十多年来，杂环化合物在有机化合物中所占的比例仍是有增无减。噻唑环是一类重要的五元芳香杂环
2、，含有氮和硫杂原子，具有丰富的电子，易形成氢键、与金属离子配位以及-堆积、静电和疏水作用等多种非共价键相互作用，这种结构赋予了噻唑类化合物许多特殊的性能，在众多领域具有广泛的潜在应用，引起众多工作者的极大关注，相关研究工作包括其合成方法日趋增多。尤其是随着一系列噻唑类化合物成功用于临床和农业生产，噻唑类化合物的研发成为近些年来研究的热点领域之一。基于噻唑类化合物的研发与其特殊性能的应用，以及近年来的新发展，本文综述了噻唑类化合物在医药、农药、领域的应用。一、农药领域的应用噻唑类化合物作为农药以其优良的除草活性、高效的植物生长调控作用以及低毒的杀菌和杀虫效果在农业领域得到广泛应用，为促进畜牧业、
3、林业的发展和确保农作物丰收做出了杰出贡献。因此，噻唑类农药的研发得到广泛重视，已开发出许多高效、对人畜低毒和经济的农药，如杀菌剂噻呋酰胺(1，Thifluzamide)、噻唑菌胺(2，Ethaboxam)、苯噻菌胺(2，Metsulfovax)和除草剂苯噻草胺(4，Mefenacet)等。然而近些年来，随着农药大量、广泛的使用，其对生态环境的负面影响也逐渐暴露，加之日益严重的耐药性、农药残留等问题，现有农药的使用已逐渐受到各方面关注和质疑，迫切要求开发新的对环境无害和绿色环保的新农药。噻唑类化合物作为农药的研发引起广泛关注，已经成为新农药研发的重点领域之一。1、噻唑类化合物作为除草剂自从除草剂
4、草除灵(5，Benazolin)上市以来，已先后开发出数十种噻唑类除草剂，如噻唑禾草灵、苯噻草胺、噻草啶(6，Thiazopyr)等，广泛应用于农业生产，尤其是对雀舌草、田芥菜等一年生阔叶杂草具有良好的抑制效果。近些年来，随着对除草剂要求的不断提高，噻唑类除草剂因其优越的生物活性而引起广泛注意，噻唑化合物作为除草剂研究工作十分活跃，已成为绿色农药研发的重要方向之一。2、噻唑类化合物作为植物生长调控剂噻唑类化合物作为植物生长调控剂具有农药残留率低，对人畜无害以及对环境友好等优点，在诱导种子萌发、生根分蘖、促进开花等方面发挥着重要的作用，同时一些噻唑类植物生长调节剂还兼有杀菌效果。噻唑类化合物作为
5、植物生长调控剂的研发较为活跃，许多噻唑类化合物如噻唑隆(7，Methabenzthiazuron)、噻苯隆(Thidiazuron)、氟噻乙草酯(Fluthiacet-ethyl)等已用于生产并取得很好的效果。3、噻唑类化合物作为农用杀菌剂近些年，随着对环境问题越来越重视，在强调研发高效农用杀菌剂的同时，对非靶标生物和环境友好的绿色杀菌剂也成为关注热点。唑类杀菌剂如三唑类硅氟唑(Simeconazole)，咪唑类苯菌灵(Benomyl)，噻唑类苯噻硫氰(8，Benthiazole)、噻酰菌胺(9，Tiadinil)等具有高效、低毒、对人畜安全的优点，广泛用于农业生产。然而随着农用杀菌剂的大量使
6、用导致耐药性激增，现有杀菌剂对适应能力和变异能力更强的变异病菌防治效果下降，甚至完全失效。随着生态农业和无公害蔬菜等绿色概念的提出，迫切需要开发高活性、对环境安全的新型结构的农用杀菌剂，其中噻唑类杀菌剂相关研究发展迅速。4、噻唑类化合物作为杀虫剂唑类杀虫剂如吡唑类:唑螨酯(Fenpyroximate)、氟虫腈(Fipronil)；三唑类:三唑磷(Triazophos)、氯唑磷(Isozofos)；唑类:虫酮(Metoxadiazone)等具有高效、安全、与环境相容性高等特点，在防治害虫方面发挥着重要作用。随着对昆虫生长特点和对标靶对象的不断深化，唑类杀虫剂益趋备受关注。噻唑类杀虫剂已成为现代绿
7、色农药的重点研究领域之一，有关研究越来越多，相继成功地开发了数十个噻唑类杀虫剂品种，如日本曹达公司研制的噻唑类杀虫剂10、蛾虫腈(Thiapronil)、噻唑磷(Lythidathion)等。这些化合物具有高效、绿色环保、对人畜无害等优点，广泛应用于农业生产。由SumitomoChemicalCo公司研发的新型噻唑烟碱类杀虫剂噻虫胺11具有广谱、高效、低毒、低残留，害虫不易产生抗性，对人、畜和植物安全等特点，并有触杀、胃毒和内吸多重药效，可低浓度、高效、长时间地对半翅目、缨翅目、鞘翅目、鳞翅目和双翅目等多种类型的昆虫产生持续的杀伤效果，构效关系研究发现噻虫胺结构中的噻唑环和胍基是其发挥药效的基
8、本结构。二、医药领域的研究与应用噻唑类化合物作为药物显示出巨大的开发价值，至今已有众多噻唑类药物用于临床治疗多种疾病，为保障人类健康发挥着重要作用。噻唑类化合物相关医药研究工作众多，较为活跃，在抗结核、抗癌、抗病毒、消炎镇痛、降血糖等领域显示出广阔的应用前景。1、抗结核类噻唑化合物结核病是由结核杆菌引起的死亡率较高的感染性疾病，临床上使用的抗结核药物如利福平(Rifampicin)等数十种药物，具有高效的杀菌活性。但是随着耐药菌株频发和临床药物的不良反应如胃肠道反应和肝损害等导致现有抗结核药物疗效降低、毒副作用大，临床应用受到限制，因此亟待开发新类型的抗结核药物。以噻唑类化合物为代表的新型抗结
9、核分枝杆菌含氮芳杂环类化合物得到广泛而又深入的研究，噻唑、三唑和二唑等唑类化合物具有与分支杆菌细胞壁相似的脂溶系数，可干扰细胞壁的生成，抑制菌株的繁殖。三唑硫醇类噻唑12具有优良的抗结核分枝杆菌的能力。此外，含二唑片段的噻唑类衍生物13对肺结核菌表现出较强的抗增殖能力，最低抑制浓度MIC值达到4g/mL，有望成为新一代抗结核候选化合物。基于环丙沙星结构设计合成的含有噻二唑片段结构的喹啉类衍生物14显示出良好的抗分支结核杆菌的能力，化合物14a和14b的最低抑制浓度MIC值分别达到3。2和3。5mol/L。2、抗癌类噻唑化合物癌症已成为人类健康的严重威胁之一，抗癌药物的研发得到广泛的重视，成为全
10、世界医药研究最多的领域之一。尽管有多种抗癌药物用于临床，但癌症的频发与多样性以及抗癌药物的高毒性、低选择性使现有临床药物远不能满足用药需求，新抗癌药物的开发仍是药物化学工作者十分紧迫的重要课题。噻唑类化合物是抗癌药物研发的重要方向之一。已有多种噻唑类化合物如帕米格雷(15，Pamicogrel)、噻唑呋林(16，Tiazofurine)成功用于临床，在癌症治疗过程中起着重要作用。近些年，噻唑类抗癌研发主要包括3个方面:一是对现有抗癌药物进行结构修饰，期望得到副作用低、抗癌效果更好的药物；二是开发新结构的噻唑类化合物，利用计算机技术和拼接原理引入其他药效基团组装成为新型结构的抗癌化合物，期望发现
11、活性好的先导化合物，为抗癌药物的研究与开发开辟新道路；三是利用噻唑环中的氮硫杂原子和富电子的芳香结构和金属配位形成螯合物得到抗癌效果理想的超分子药物。磺氯苯脲(Sulofenur)是临床上广泛使用的治疗肺癌、胃癌和子宫癌等癌症的一线药物，然而由于口服剂量受限和临床出现的毒副作用，限制了其进一步使用。用噻唑啉酮修饰得到的磺氯苯脲衍生物17表现出广谱的抗癌活性，对小细胞肺癌、结肠癌、黑色素瘤、卵巢癌等癌细胞株均显示出有效的抗增殖能力。癌症化疗往往导致血小板减少症，进一步加剧对身体的危害。六氢异烟酸(Isonipecoticacid)是一种口服的活化促血小板生成素受体的药物，其结构中的噻唑片段是发挥
12、药效的重要基团。噻唑环5-位引入氟原子的化合物18在体内能良好地促进血小板生成。原癌基因Bcr/Abl抑制剂如达沙替尼、尼罗替尼等在临床上曾取得巨大成功，然而随着该类药物的过度使用导致耐药性激增。为了克服在给药时产生的耐药性，基于达沙替尼、尼罗替尼结构设计的新型噻唑类Bcr/Abl抑制剂19可有效抑制原癌基因Bcr/Abl的表达，对白血病癌细胞株K562和KU812具有高效的抑制活性，与临床药物尼罗替尼相当54。噻唑类查耳酮衍生物20表现出良好的抑制胃癌细胞株BGC-823、前列腺癌细胞株PC-3、肺癌细胞株NCI-H460以及肝癌细胞株BEL-7402的能力。噻唑类衍生物21在体外活性研究实
13、验中显示出良好的抗癌细胞增殖能力，其中化合物21a对结肠癌细胞株Caco-2具有很强的抑制作用，其IC50为4。5g/mL，含氟取代基的化合物21b对乳腺癌、结直肠癌、结肠癌也均呈现很好的抑制癌细胞生长的能力。3、抗病毒类噻唑化合物近些年来，噻唑类化合物在抗病毒领域取得许多重要成果，尤其是抗HIV药物利托那韦(22，Ritonavir)。因此，噻唑类化合物成为抗病毒领域的热点之一，以噻唑环构建新结构的抗病毒药物已经成为抗病毒药物研发的重要方法。以黄病毒属包膜蛋白为靶点，通过数据库模拟、结构修饰、再经体外活性筛选得到抗病毒活性好、细胞毒性低的噻唑衍生物23对生物体酶解作用具有一定的抵抗力，可以有
14、效地抑制黄热病毒增殖，半数有效浓度值为51。7mmol/L，治疗指数达到37，显示出高效低毒的优点。虫媒病毒(Arbovirus)是由吸血的节肢动物(蚊、蜱等)传播的病毒，通过叮咬吸血将病毒传染给人畜，引起疾病，严重威胁人类健康。以E蛋白为靶点，基于苯基噻唑设计合成的噻唑类衍生物24对黄病毒的抑制率达到99。2%，半生长抑制浓度(GI50)值为352。828。8mol/L，半数有效浓度为2。40。3mmol/L，治疗指数TI值达到147。与此同时，化合物24具有较长的半衰期，可以穿透生物膜到达药物靶点，高效地发挥药效，显示出良好的代谢稳定性70。4、消炎镇痛类噻唑化合物炎症是机体的一种防御机制
15、，临床常表现为红肿、疼痛。噻唑类化合物作为消炎镇痛药物的研发工作主要包括两方面:一是用噻唑环对现有临床消炎镇痛药物的修饰，如对吡罗昔康修饰得到的噻唑类消炎镇痛药物美洛昔康、舒多昔康(25，Sudoxicam)具有高效、低毒的优点；二是以噻唑为中心引入其他消炎镇痛药效基团构建新结构消炎镇痛药物，如临床药物法奈替唑(26，Fanetizole)、芬替酸(27，Fentiazac)等。含有吡唑啉酮结构的噻唑类衍生物28显示出优良的镇痛作用，化合物28a的镇痛作用微弱于临床药物双氯芬酸钠(Diclofenacsodium)，而硫酮类衍生物28b的镇痛作用是双氯芬酸钠的两倍，而且二者均显示出较强的消炎活
16、性，尤其是化合物28a在急性炎症和非急性炎症模型中抗炎活性与双氯芬酸钠相当。此外，在喹唑酮3-位引入噻唑环得到的化合物29具有较好的消炎镇痛活性和较高安全性以及较低的毒副作用。5、降血糖类噻唑化合物随着生活水平的提高，肥胖症的发病率越来越高，糖尿病患者趋于低龄化，引起了人们的极大关注，众多相关工作致力于降血糖药物的研发。现有降血糖药物主要包括磺酰脲类、双胍类、苯丙氨酸类、噻唑烷二酮类等。其中噻唑烷二酮类药物作为胰岛素增敏剂是临床使用最为广泛的降血糖药物之一，具有疗效好、生物利用度高、药物相互作用小等优点。噻唑烷二酮降血糖药物的成功鼓励着科学工作者研究开发更加有效的噻唑类降血糖药物，许多研究主要是以影响糖类代谢的催化酶为靶点，以具有优良亲和能力的噻唑环
