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1、PhRMA 讨论稿制药行业化学与生产控制：减少本地分析检测工作的方法1.0 简介PhRMA十分赞赏与欢迎中国国家药监局（SDA）对中国药事法规体制的改革和加强药事管理工作。PhRMA认为，SDA已经在药事法规改革中走出了重要而坚实的一步，并希望这一改革趋势能够继续。为了探讨在药品法规问题上的重要问题与双方共同感兴趣的问题，PhRMA起草了本讨论稿。本稿主要讨论SDA减少所有创新医药产品的本地分析检测工作可能带来的变化无论是还未上市、正在临床研究中的进口药品，还是已经批准进口的药品。本讨论稿旨在加强SDA在保护公众健康上的职能，同时减少不合理的法规负担。为了实现这一目标，应当以符合规范的方法来替
2、代现行的本地分析检测工作，因为前者在保障安全方面要出色得多。此外，取消本地分析检测工作将有助于SDA与全球其它发达国家的药政部门保持一致。基于PhRMA的成员公司在全球各主要市场的丰富经验，向SDA提出一项战略性的建议在中国减少甚至最终取消产品的本地检测工作，取而代之的是制度化的行为规范（如GMP，GLP等）。这一举措的最终目标是：建立有效的体制以确保药品的质量（如与质量标准相符的规格、稳定性、杂质等），并使病人能尽快地获取新的药品。为了实现这一目的，应当取消现行法规中不科学的要求以及可能会对申报企业造成不合理负担的规定。2.0 SDA的本地分析检测工作存在什么问题?如今，SDA在本地分析检测
3、工作中有着许多不同的程序，这些程序已经影响到了原研发制药行业。其中最为关键的几点包括：l 强制性执行统一的药典标准。l 无论是递交临床试验申请，还是申请进口产品注册，都需要对3个批号的产品与物质作全项分析检测（译者注：新修订的药品注册法允许在申请临床试验时只提交一批样品）。由于任何分析实验都与其分析方法本身相关，因此这些问题正变得越来越复杂。不仅如此，对于疫苗与生物制品而言，要取得足够量的样品既昂贵，而且对于本地分析检测工作也不必要。最严重的问题是制药公司有时会面临这样一种局面SDA，或者地方药监部门可以对制药企业申报的质量标准与分析方法作随意而武断的修改，有时甚至在修改前并不通知申请人。这一
4、做法有可能引发一系列的问题。第一，药品生产商的质量标准与分析方法始终针对某一特定的产品，而且制药公司耗费了大量时间（经常是5至8年）和研发资源来确定这些产品的质量标准和分析方法，从而提供一个既能确保产品的纯度与质量，又能保障危害病人健康的杂质物质处于安全线内的技术水平。因此，制药公司最终确立的质量标准与分析方法，无论对于企业，还是药政部门，都可以被认为是确保产品质量的唯一最佳方法。因此，当制药公司将其产品分析方法写进制药公司与批准该产品上市的药政部门（如美国FDA）共同监督的GMP与GLP实施规范的文件之后，制药公司以外的研究人员，运用原研发公司之外的知识，是否能开发一种比原研发公司更好的产品
5、质量标准是很难得到科学的论证。此外，这种随意修改产品质量标准的做法可能会带来另一个潜在的问题，尽管这个问题相对较轻：SDA修改的产品质量标准使制药公司在中国以外其他销售该产品的市场面临严重的GMP实施问题，最终增加了申请者的资源负担。由于SDA以自己的标准检验某产品，发现该产品不合格之后，企业将被迫重新检验销往所有其它市场同一批号的产品质量。这无疑增加了企业的负担，并浪费了企业的额外资源，（特别是当SDA对该产品采用了与全球其它地区不同的质量标准和分析方法而判断该产品不合格时）。另一个问题在于申请临床试验（CTA）与进口产品注册（IDL）需要对3个批号的产品作本地分析检测工作。正如前文所提到的
6、那样，拥有一流的专家与严格的生产检验程序的申请公司强烈要求无论对CTA还是IDL均予以免检。另外，SDA把临床试验样品检测作为临床申请的一部分在全球也是十分独特的，由于分析检测方面的拖延，最终耽误了中国的临床基地参与到全球性的新创新药研发工作中去。进口产品注册过程中的分析检测同样在全球范围内十分少见，特别是在药政部门依赖于药品制造商所制定的主要标准和第三方药政部门认证制度已经是一个全球趋势的情况下。从现实情况来看，SDA对申请临床试验与进口产品注册的本地分析检测工作，加上中国药典对所有医药产品的强制性要求，显然不足以满足对公众健康的保障工作。从中国以外的全球市场来看，这种本地分析检测工作以及修
7、正原标准的做法已经对企业的GMP实施带来了很大的问题，并加重了企业的负担。本稿将尝试用另一种方式来解决问题，并举例阐明另一个药政机关是如何成功地用一个更为严格的以达标为准则的方法来代替本地分析检测工作。3.0 建议：一个现代化且全球性的化学与生产控制体系正如前几个章节所提到的那样，PhRMA在这方面的建议主要集中在中国的药品化学与生产控制应当从“政府负责/实验室检测”模式转变为“生产者负责/GMP标准” 模式。而后者正是与SDA具有相同职责的发达国家药政部门的操作理念，如美国的FDA、欧洲的EMEA，以及加拿大卫生署。这一变化的关键在于政府应当让企业来负担产品质量（当然也包括安全性与疗效）的责
8、任，政府的职责也将转变为集中于监督业承担履行这些责任。这一做法将更加经济有效，政府可采用根据这种基于风险性和科学性的管理方式，并根据产品特性、公司的GMP依从史及其它法律规定，来调整实验室检测或复核的频率。以下是一些详细的建议。其中一部分可以作为一个临时性的方案，一部分反映了一些前文已经提到的长期性目标与理念。3.1申请临床试验、申请药品进口注册与产品上市制度长期性改革的要点1. 认同制药商所提交的质量标准与分析方法，排除SDA重新修改这些资料的可能性。 制药商所提交的质量标准与分析检测方法一直是针对特定的产品所制定的，代表了确保产品质量与纯度方法的最高水平。因此，这一手段也是公司与药政部门保
9、障产品质量的唯一最佳途径。另外，这些检测应严格依从GMP和GLP规范，各大公司和全球各地的药政部门（如美国FDA）也会与企业共同监督GMP与GLP的依从性。难以证明制药商之外的产品检测方法比制药商原先的方法更好。（见附件）2. 对于符合GMP与其它相关规范（如GLP）要求的企业，应当信任它们在化学与生产控制方面能力。这一方面的依据与第1点相同。申请临床与上市的制药公司有着强大的专家资源与严格的GMP实施计划，而这正是SDA最终接受其方案的最有力依据。（见附件）3. 减少对成品药品与有效成分的常规检查要求。在已存在其它达标方式与生产商资质的情况下，这些要求既不科学，对公众健康也无价值。（见附件）
10、4. 在新制度中建立一个透明的管理程序，包括一个独立的复审程序。此外，还应当根据WTO的要求使知识产权得到充分的保护，特别是对数据与其独占权的保护。独立复审程序和知识产权的保护是保障药政部门与企业之间良好关系的关键。（见附件）5. 围绕相关核心竞争力开展能力建设活动，这些项目可以包括GMP与其它国际公认的检测要求，以及可接受的测试标准（如稳定性、杂质的ICH标准）此类活动的展开是确保这一体系的平稳实施的关键改善现状是保障这一体系顺利实施的关键。而最近的“亚太经合组织（APEC）生命科学计划”新成立了一个颇具吸引力的论坛，它旨在为政府机构、私营公司与学术界提供一个培训与合作的场合。该项计划今后数
11、月将在产品的分析检测等一些关键性领域内开展工作。从国家的角度出发，SDA可以有效地利用第三方资源，包括医药行业，因为他们有这方面著名的专家。3.2 为降低不合理企业负担而采取的短期的过渡性措施1. 将药品活性成分与成品药品的检测要求调整至一个合理的标准这主要包括两个方面。中国是唯一的对临床样品作常规检测的国家。这种检测应该由要求更高的检查生产者产品达标资质来代替，检测应仅在SDA认为“有原因”的基础上进行，在产品审批与进口的过程中应当减少检测的批次，甚至仅作一两次抽查。2. 避免因样品的检测工作而影响产品的审批工作。应当使样品的检测工作与新药审批工作同时进行。不要让样品的检测成为产品是否继续审
12、批的先决条件。这将在很大程度上提高效率，减少药品进口注册所需要的时间（如果申请临床同样会面临该问题，那么这一做法一样对申请临床的工作有效）。（见附件）3. 如果SDA打算修订产品质量标准与分析方法，应当事先通知申请者。同时为申请者提供机会，与相关部门就SDA的这项决定进行协商。这项措施将避免在缺乏对申请者产品的了解前提下，盲目修改申请者产品的技术要求。更重要的是，它将为申请者提供机会向SDA解释并共同交流是否存在其它的可替代方法，从而使SDA检测方法与该产品的国际通行检测法一致。 4. 减少生物制品与疫苗的检测量。这些产品往往十分昂贵，而且每批的产量十分有限。因此，为避免浪费药政部门应尽量以最
13、低的样品量完成检测工作。5. 在适当的时候与第三方机构（如APEC， PhRMA等）展开合适的培训工作与能力建设活动，使旧体制能够顺利过渡，转向新体制。因此，PhRMA建议SDA在过渡期内重新调整在这一章节中所涉及的一些制度，逐渐将SDA与其它地方性药政部门的分析检测用量减少至一个合理的标准。目前的产品检测工作要求太多，而且超过了全球其它国家与地区的药政部门。此外，正如前文已经提及的那样，中国与其它地区的经验表明，分析检测的要求并未达到保证医药产品质量的目的。而采用其它更接近于国际标准的方法，将更有效地达到SDA保障公共健康的目标。同时，当新规定出台后，SDA能够保证分析检测工作将不会拖延日常
14、的审批工作。所有的这些建议，包括3.1节与3.2节在内，将在附件中得到进一步的讨论。这份附件将提供这些建议的更全面理论基础，同时辅以美国FDA的事例，介绍FDA是如何采纳这些方法并减少本地分析检测工作。4.0 结论PhRMA十分欣赏SDA的高级管理层有兴趣考虑在这一领域进行进一步的改革，特别是将其政策和操作方式与国际接轨。特别重要的是，PhRMA意识到改革是一个长期的过程，这也正是为什么PhRMA将建议分为长期性与短期性建议的原因。PhRMA认为，医药产业界特别愿意与SDA保持合作，共同推动在这一领域内的发展，并希望本稿能够促进交流。附件对这些建议的讨论SDA应当采纳药品制造商提供的产品质量标
15、准与分析方法，避免对这些产品质量标准与分析方法进行修改。跨国制药公司在中国所遇到的最大问题之一就是SDA与其它的政府部门可以修改产品的质量标准与分析方法，而这一情况在中国以外的全球各主要市场很少出现。这一修改很少被证明是科学性和正确的，这给公司在其它地区销售该产品带来麻烦公司无法生产一种“全球性的产品”来符合最高的单一的国际标准，只能按不同的要求为当地市场生产“特定市场产品”，就像经常发生在中国的情况一样。这一结果将增加产品成本，并增加标准不统一所带来的风险，最终使得产品安全性、疗效与质量无法得到提高。在美国，以及全球其它大部分的市场，创新性药品的质量标准与分析方法通常由生产商制定。对于新化学
16、单体而言，它的质量标准与分析方法几乎不可能从美国药典中查到。而且，即使某一新药已经为美国药典所收载，它的生产企业仍然可以只遵循它在递交新药申请时所附的质量标准与分析方法。而且，鉴于申请人对产品具有独特的专家性，科学性认识，掌握控制该产品质量的最佳方法，对于特定产品的NDA申请，会优先考虑申请人的建议。另外有趣的是，美国药典很少有生物制品的质量标准。考虑到生物制品分子的复杂性，以及为保障这类药品安全性、疗效与质量的完整措施，很难想象制定一个统一的标准来规范生物制药行业。总体而言，美国FDA允许企业在美国药典与新药申请时公司提供的质量标准之间作出选择。这一做法理应在中国被采纳。这一做法同样也符合中国的药品管理法。这部法律于2001年2月28日通过，并于2001年12月1日生效。这部法律的第32条是这样制定的，“药品必须符合国家药品标准。国务院药品监督管理部
