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1、-范文最新推荐-1 / 18Rho 激酶抑制剂三维定量构效关系的研究摘要：运用比较分子力场分析方法（CoMFA）和比较分子相似性指数分析法（CoMSIA）对这些 Rho激酶抑制剂化合物的结构参数和 pIC50 值进行分析，以 58 个分子结构和 pIC50 值已知的 Rho 激酶抑制剂化合物为训练集, 用三维定量构效关系（3D-QSAR）方法建立了预测模型，采用抽一法(leave one out，LOO) 检验了预测模型的可信性，接着用一个由 5 个 Rho 激酶抑制剂化合物组成的测试集进一步验证预测模型的预测能力，用交叉验证系数 q2 和相关系数 R2 的值来证实 3D-QSAR 预测模型是
2、否有良好的预测能力。研究结果表明我们所建立的 3D-QSAR 模型在统计学上具有明确、良好的预测能力。6701关键词：三维定量构效关系（3D-QSAR） ；Rho 激酶抑制剂；pIC50 值；CoMFA；CoMSIAStudy of the 3D quantitative structure-activity relationship (QSAR) in Rho kinase inhibitorAbstract:Using comparative molecular field analysis (CoMFA) and comparative molecular similarity indi
3、ces analysis (CoMSIA) to analyze the structural parameters and the pIC50 value of these Rho kinase inhibitor,I select 58 of them for the training set,using three-dimensional quantitative structure-activity relationship (3D-QSAR) method to build a prediction model,using the pumping method (leave one
4、out, LOO) to test the credibility of the forecasting model, and then use a test set by 5 compounds further validate the predictive capability of the prediction model,and using cross-validation coefficient of q2 and the value of the correlation coefficient R2 QSAR prediction model has good predictive
5、 ability or not.The results show that the 3D-QSAR model which we built has statistically clear, and good predictive ability.-范文最新推荐-3 / 18Key words:Three-dimensional quantitative structure-activity relationship (3D-QSAR); Rho kinase inhibitor; pIC50 value; The CoMFA; CoMSIA目录1 绪论 71.1 研究的背景与目的 71.2
6、研究现状和进展 9 致谢 431 绪论1.1 研究的背景与目的蛋白激酶(protein kinase，PK) 是细胞内最大的蛋白家族之一，在真核细胞信号转导中扮演重要的角色,是酶家族中重要的成员。人类基因组内共含有 518 个蛋白激酶基因，约占真核生物基因的 1.7%。蛋白激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将 ATP（三磷酸腺苷）分子的γ磷酸基转移到底物蛋白特定的氨基酸残基上，使底物蛋白磷酸化。蛋白质磷酸化的逆过程是由蛋白磷酸酶（protein Phosphatase，PP ）催化脱去磷酸基，称为蛋白质的去磷酸化。蛋白激酶在信号转导中的作用主要有两个方面：（1 ）通过磷酸化调节蛋白质的
7、活性，磷酸化和去磷酸化是绝大多数信号通路组分可逆激活的共同机制，大多数蛋白质在磷酸化后具有活性，少数则在去磷酸化后具有活性；（2）通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。由细胞外信号引起的蛋白磷酸化和去磷酸化过程调节着真核细胞的大部分信号转导，在调节代谢、基因表达、细胞生长、细胞分裂和细胞分化等方面起关键性作用。因此蛋白激酶活性异常通常会引发包括癌症、糖尿病、炎症在内的许多重大疾病。超过 400 种人类疾病与蛋白激酶有直接或间接的关系，鉴于此，激酶-范文最新推荐-5 / 18己成为继 G 蛋白偶联受体之后的第二大药物治疗靶标。据统计，目前全世界药物在研或开发项目中约三分之一均与蛋
8、白激酶相关。Rho 蛋白是由 200300 个氨基酸组成的信号肽，相对分子质量为 2030ku。该蛋白有 2 种异构酶：ROCK I/Rho 激酶β/pl60ROCK 和 ROCK/Rho激酶α。Rho 蛋白可呈胞质游离型或与膜结合型，能够结合并水解鸟苷酸，使其在有活性的 GTP 结合状态与无活性的 GDP 结合状态之间循环1。在细胞的信号转导通路中，Rho 蛋白起到分子开关作用，通过作用于细胞骨架、靶蛋白而产生多种生物效应，主要在肌动蛋白细胞骨架重组、细胞移动与黏附、细胞形态改变、平滑肌细胞收缩、血管平滑肌细胞增殖、血小板集聚、细胞生长和凋亡、抑制神经元轴突再生、基因转
9、录、细胞周期调控、细胞分裂、膜泡运输等细胞活动中起重要作用2,3-5。 1.2 研究现状和进展1.3 主要研究内容本课题主要研究的是 Rho 激酶抑制剂化合物中具有相同骨架的分子的三维定量构效关系。利用SYBYL-X 软件，对已知训练集中的分子进行研究分析，以便预测出未知的测试集中的分子的生物活性11。具体包括以下内容：1.3.1 分子结构的搭建与优化将所要进行试验的 63 个化合物用ChemDraw，Chem3D 软件画好结构，并保存为 pdb格式文件，再用 SYBYL-X 软件打开，利用 Tripos 力场进行能量最小化计算来优化化合物结构，保存为SYBYL-X 专用的 mol2 格式文件
10、。分别建立由 58 个化合物组成的 training set（训练集）数据库和其他 5个化合物组成的 test set（测试集）数据库。1.3.2 分子的叠合利用 SYBYL-X 软件提供的 Align Database 对训练集-范文最新推荐-7 / 18和测试集中化合物进行分子叠合，这是基于公共骨架的叠合，叠合完毕后将数据库表格刷新。1.3.3 建立模型、回归分析以及模型分析分别对训练集中的化合物进行 CoMFA 和 CoMSIA计算，进行回归分析，根据交叉验证系数及相关系数的数值开始对化合物的构象进行调整、优化，直至交叉验证系数大于 0.500，相关系数大于 0.900 小于等于1.00
11、0。利用训练集所得模型对测试集进行预测活性计算，得到模型结果进行分析。2 理论原理及计算方法2.1 SYBYL 软件简介SYBYL 是 Tripos 公司专门为药物小分子与生物大分子科学领域研究者所设计分子模拟软件。它提供了一套完整的分子结构搭建、编辑和可视化的工具。其功能包括：分子模建与编辑、计算（分子三维结构优化） 、数据分析与组织、分子在三维空间的图形表达和注释、高质量图形输出及用户定制等等。SYBYL内嵌多种力场，包括 Tripos , AMBER，MM2 和MMFF94，适用于药物设计相关的各种体系。模拟的内容包括了药物小分子的建模、构象分析、三维定量构效关系研究、药效团建模、虚拟筛
12、选、生物大分子的同源模建、活性位点分析、数据库搜索等。包括以下内容相关的模块： 3D-QSAR 以配基和受体的三维结构特征为基础，根据分子的内能变化和分子间相互作用的能量变化来定量分析三维结构与生物活性间的关系。这就使得预测高活性化合物的结果可以用图像直观的显示出来12。3D-QSAR 使用的技术主要有分子形状分析法（MSA） 、比较分子力场分析法（CoMFA） 、比较分子相似因子分析法（CoMSIA） 、分子力场分析（MFA） 、虚拟受体等。一般来说，3D-QSAR 方法通过计算被研究化合物的优势构象和分子中的原子电荷，确定被研究化合物构象在网格中的定位规则，并设计能容纳所有被研究-范文最新
13、推荐-9 / 18化合物构象式的三维网格，根据定位规则将分子在空间进行叠加，计算每个化合物构象的一系列空间性参数（如立体排斥能、静电势等） ，最后用偏最小二乘法得出最佳组分数和 3D-QSAR 模型。通过 3D-QSAR 模型可预测未知化合物的活性，同时得到的等高图可反映出决定化合物生物活性的各药效基团13-14 。3D-QSAR 的基本原理主要是利用数学模式对药物的化学结构信息（如各种取代基参数，拓扑指数以及量子化学与分子力学计算参数）与其生物活性之间的关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，然后根据这种规律及未知化合物的结构预测未知化合物的性能。3D-QSAR 模型的研究建立在以下基
14、础上：（1）分子的形状在一定程度上影响其生物活性，分子的活性构象是研究 3D-QSAR 的关键；（2）药物分子与受体之间的相互作用是借助可逆的、非共价结合的弱作用力实现的，如静电引力、疏水作用、氢键、范德华引力等。由于 3D-QSAR 直接反映药物分子与受体三维空间上的互补性，更准确表达了药物与受体之间的相互作用，因此，近十多年来 3D-QSAR 方法得到了迅速的发展。2.3 研究方法概述 相对于 2D-QSAR，CoMFA 具有两大优势即可应用于非同系物体系和可以 3D 图形显示，因此自其公布以来，正在得到广泛的应用18-22。但 CoMFA 方法受很多因素比如活性构象确定、分子叠合规则、分子场势函数定义以及分子场变量选取等影响，结果不是很稳定；同时还有一定的应用限度21，比如CoMFA 中没有真正体现疏水性相互作用，而疏水性相互作用是配体-受体间一种很重要的相互作用力，尽管这种作用力的含义至今尚不完全清楚。其次，CoMFA 对于体内生物活性数据的分析经常得不到有意义的结果，并且 C
