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1、浅析哇来麟酸不良反应摘要】双麟酸盐治疗骨转移的主要目 的是减少骨相关事件、缓解症状和提局生活 质量。口 坐来麟酸长期应用的耐受性目前尚不 明确，同时存在肾毒性、颌骨坏死、电解质 紊乱、心房颤动等不良反应。正确的认识这 些不良反应，对不良反应的防治、扩大哇来 麟酸使用的适应症有着重要的意义。【关键词】坐来磷酸；骨转移；作用机制； 药代动力学；不良反应Abstract 】 The current aims of bisphosphonates for metastatic bone disease are to prevent skeletal-related events, relieve sy
2、mptoms and improve quality of life. However, the long-term tolerabilities of zoledronic acid remain unclear. The adverse drug reaction (ADR) include renal impairment, osteonecrosis of the maxilla, electrolyte disturbance and atriumtremor, etc. Recognize these ADR correctly, have extremely vital sign
3、ificance for prevention, treatment and expanding the clinic indications,【Key words 】 zoledronic acid bone metastases mechanism pharmacokinetics ADR双麟酸盐是近年来研发上市的一类骨代谢 调节药，其结构与焦磷酸相似，能抵抗酶的 水解及抑制破骨细胞介导的骨质吸收。早在20世纪70年代，第一代双麟酸盐即开始用 于骨质疏松症的防治， 但长期或大剂量使用 时，发现可阻止正常骨组织的矿化，甚至引 起骨折1。哇来麟酸是由瑞士诺华公司研 发的咪哇杂环双麟酸盐，属于第
4、三代双麟酸盐类药物，于2000年10月在加拿大首次上 市，随后在欧盟、美国等80多个国家或地区获得批准，用于治疗恶性肿瘤所致高钙血 症及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移。该药能有效的治疗高钙血症、晚期肿瘤骨转移和 变形性骨炎，降低骨相关事件的发生，缓解 症状，提高生活质量。其生物活性已被临床前试验证实是至今已发现的药物中抗骨吸 收能力最强的，作用约是前几代双麟酸盐的 100850倍，也是目前 FDA批准的唯一对实 体瘤骨转移有效的双麟酸盐药物。1哇来麟酸的作用机制通过抑制破骨细胞的活化和抑制破骨细 胞的增生来抑制骨吸收，减少骨基质生长因 子的释放或抑制癌细胞黏附于骨基质。哇来麟酸与骨有高度亲和力，
5、能优先被转运到骨 形成或吸收加速的部位， 一旦沉积到骨表面， 就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取。抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，从而阻滞肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及降低由骨转移所致的高钙血症 及其他并发症的发生率。哇来麟酸还可通过抑制甲醛戊酸途径，阻滞细胞周期来诱导破骨细胞和单核细胞前 体细胞的凋亡，从而达到抑制骨吸收的目的。口坐来麟酸能阻断由肿瘤产生的各种各样 的刺激因子可诱导钙离子的释放，减少骨转 移的发生和发展，并可导致某些肿瘤细胞的死亡可阻止肿瘤细胞的黏附和浸润，同时诱导 肿瘤细胞的凋亡或抑制血管生长，从而起到 直接的抗肿瘤作用。2哇来麟酸的药代动力学口坐来麟酸的药代
6、动力学不受年龄、性别、 体重和种族的影响，其血药浓度变化符合“三相过程”。体外试验表明，哇来麟酸与 血细胞成分的亲和力很弱，与血浆蛋白的结合率也较低，在初始 24h内，给药量的 （44 土 18）%排泄到尿中，其余的主要滞留在 骨组织中。随后缓慢释放进入全身循环再经 肾脏消除，半衰期（t1/2）至少为167h。全身 的清除率是（土）L/h。SkerjanecA 等将19名伴有骨转移的癌症 患者按肾功能的不同分为 3组，肌酊清除率 第 1 组患者 80mL/min ,第 2 组为 5080mL/min, 第3组为1050mL/min。3组患者每次均给 予哇来麟酸4mg每月1次。实验表明：第 1组
7、患者的平均药-时曲线下面积和平均即 时血药浓度都低于第 3组患者，但是第1组 患者在给药的24h内的尿中药物排出量(36 % )要高于第3组患者(28 % )。3 口 坐来麟酸不良反应的临床研究肾脏毒性：与其他双麟酸盐相似，哇来麟 酸具有一定的肾脏毒性， 并可导致肌酎升高， 这与其快速肾脏排泄有关，尤其是伴有恶性 肿瘤和肾功能障碍者，因为他们需要接受大 剂量的静脉给药。在临床研究中，大约有10% 的患者在哇来麟酸(4mg, 15分钟)的治疗过 程中出现肾功能损伤(定义为：血清肌酊值 /dL者，肌酊上升/dL、肌酊值 /dL者，肌 酊上升/dL者)。Evdokiou等试验发现，相 同剂量的哇来麟
8、酸在输液时间超过5min和超过15min相比，前者对肾功能的损伤明显 高于后者；如果单剂量给予8mg的口坐来麟酸， 患者出现肾功能减退甚至肾衰的危险会比 给药4mg时明显增加10。多数血清肌酊的升高是轻中度和短暂的， 停药后可恢复至正常。但少数患者可以发展 为急性或慢性肾功能衰竭。2005年8月9日 加拿大卫生部率先发布消息，警告医疗卫生 人员和公众有关口坐来麟酸导致肾功能衰竭 的危险，被警告的产品包括 Zometa和Aclasta ,随后诺华公司修改了口坐来麟酸说 明书的有关内容11。美国DanaFarber癌 症研究所的博士及其同事在2007年3月15日的癌症杂志上报告，使用哇来麟酸治疗有
9、 骨转移的激素难治性前列腺癌患者，有1/4发生肾脏受损12。澳大利亚药物不良反应 咨询委员会（ADRAC）B经收到帕米麟酸盐和 口服利塞麟酸盐、阿伦麟酸盐导致肾损害或 衰竭的少数报告，但是哇来麟酸出现肾损害 的报告数量明显偏多（总共268例报告中有 31例）。尽管哇来麟酸导致肾功能恶化通常 表现为急性发作，但多数情况下并不与药物 输注速度相关。与哇来麟酸有关的31例报告包括肾衰竭（16例）、肾损害（15例）。其 中20例报告中哇来麟酸是唯一可疑药物， 有3例报告了间质性肾炎。患者年龄为4488 岁（中位年龄63岁）。2/3的报告称不良反应 发生时间介于应用哇来麟酸盐后的13个月肾功能恢复情况不
10、详或未说明13。英国药 品管理局2010年4月发布的第3卷第9期 药物安全警告通讯中进一步强调哇来麟酸 肾功损害风险：截至 2009年8月，全球范围内共有139例肾损害和肾衰竭可疑报告， 其中14例死亡。截至2010年3月5日，英 国有6例肾损害和肾衰竭报告， 其中1例死 亡。MHR健议：不推荐肌昔清除率 35毫升/ 分的患者使用Aclasta ,不推荐肌昔清除率 30毫升/分的患者使用Zometa,轻到中度肾 功能损害患者应减少剂量， 如果治疗期间患 者的肾损害加剧，应停止使用哇来麟酸，并 且在血肌酊水平恢复至基线水平10恕内，才可恢复使用14。虽然某些性肾功能衰竭在临床上有可能是 可逆的，
11、但不同程度的不可逆性损伤可能持 续存在并最导致慢性肾功能衰竭。哇来麟酸 所致的肾功衰竭的典型病理表现为急性肾 小管坏死。一项最大的有哇来麟酸肾毒性的 研究报告了 72例肾功衰竭，中位诊断时间 为用药物后2个月。其中38%的患者最终需 要透析治疗，其余患者亦有持久的肾功能损 伤，血清肌酊值未能回到线水平。大量研究 显示肾功能衰竭的发生主要与第 1次输注的 药物剂量和输注时间有关，而且普遍发生在 以前有肾功能障碍或其他风险因素的患者 中，包括高龄、使用口坐来麟酸时间过长、使 用其他可引起肾损害的药品、利尿或脱水治 疗等。除确保使用正确的药物剂量和输注时间外， 预防是减少肾毒性的主要措施。建议所有应
12、用哇来麟酸的患者，在每次静注哇来麟酸前应检查肾功能；患者在接受哇来麟酸治疗前应补充水份；哇来麟酸的滴注时 间不应少于15分钟；在滴注哇来麟酸后也 应考虑监测肾功能，尤其对于那些高危患者； 当与其他可影响肾功能药品联合使用时应 谨慎。研究认为只有进行了足够的水化，且 血清肌酎水平/dL（高钙血症时/dL）时应用 H坐来麟酸的治疗获益才大于可能的风险。颌骨坏死：双麟酸盐相关的颌骨坏死是从 2003年开始被描述和认识的。虽然双麟酸盐 类药物导致骨坏死的原因尚不明确，但目前认为这类药物所具有的强大的抑制破骨细 胞活性和可能影响骨血管生成的作用机制， 可能是导致骨坏死的原因。双麟酸盐相关骨坏死的流行病学
13、资料尚不 明确。至今双麟酸盐导致颌骨坏死的报道主 要来自于哇来麟酸。澳大利亚药物不良反应 监测委员会曾提出警告称双麟酸盐与下颌 骨坏死有关，截止至 2006年6月底ADRAC 收到的106份药物不良反应报告中，69份与 静脉注射哇来麟酸有关15。一项最大的由 国际骨髓瘤基金会发起的网络调查研究16，共调查了 904例多发性骨髓瘤和299 例乳腺癌的患者。这些患者均接受了双麟酸 盐的治疗，随访时间至少 36个月。研究结 果显示13%的患者出现或可疑出现了骨坏死，其中骨坏死在211例哇来麟酸治疗患者 中的发生率为10%，并且发生骨坏死的风险 随着用药时间的延长而升高。另一项研究17共纳入252例多
14、发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌或其他肿瘤患者，均接受了双麟酸 盐治疗，7%的患者出现了相关颌骨坏死， 其中多发性骨髓瘤患者的发生率为10%，其次是前列腺癌(7 % )、乳腺癌(3 % )和其他肿 瘤(4 % )。在另一项18对90例接受双麟酸 盐治疗的多发性骨髓瘤患者的牙科评估中，有18%的患者被诊断出了颌骨坏死。以上研究认为哇来麟酸发生骨坏死的风险更大，并且使用后出现骨坏死的时间更短， 治疗困难。其中上颌骨坏死一旦发生若不处 理可导致鼻窦炎，耳鼻喉科医师也需参与 19。对于应用哇来麟酸药物治疗时间较长、 老年多发性骨髓瘤的患者和用药期间有拔 牙、口腔或牙周手术等操作者骨坏死的风险 增大。ADR
15、A碓荐所有考虑使用双麟酸盐的 患者都应该知道下颌骨坏死的症状，而且用药之前应该进行牙齿的评估和操作 15。电解质紊乱：双麟酸盐可以导致低钙、低 磷和局镁血症等电解质紊乱，最常见的是低钙血症，尤其在高钙血症的患者中更加容易 发生。一项哇来麟酸的HI期床研究中，口坐来 麟酸组中39%的患者观察到低钙血症， 而对 照组中仅为7%。故在口坐来麟酸的使用中， 推荐补充钙和维生素 Db心房颤动：2007年开始有报道称双麟酸盐 类药物可增加心房颤动风险，FDA随后对其 安全性治疗进行了评估， 其中一项较大规模 的口坐来麟酸临床研究显示，服药组严重心房 颤动事件的发生率具有显着统计学意义。然而，纵观所有研究结
16、果，严重或非严重心房颤动发生率与药物没有明显关联性，增加剂量和延长服药周期，也未见心房颤动发生率 呈相关性增加20。Black等曾报告，绝经 后妇女严重房颤不良事件危险的增加与每 年静脉注射1次口坐来麟酸治疗骨质疏松相关。 但是，与这种药物注射有关的全部房颤不良 事件危险却没有增加。美国加利福尼亚大学 旧金山协作中心为此进行了骨折干预试验， 其研究结果与Black等观察到的结果一致。 虽然强效双麟酸盐可能增加严重房颤不良 事件危险的机制目前仍未明确，但注射强效双麟酸盐确实可刺激某些与房颤危险增加 相关的炎症因子释放21。口服双麟酸盐是否也会增加炎症因子 水平还不清楚。心房细胞内钙离子转运可以 诱发患者发生房颤
