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1、Adjustment of therapy in rheumatoid arthritis on the basis of achievement of stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone: the randomised controlled OPTIMA trial,OPTIMA随机、安慰剂对照研究 阿达木单抗联合甲氨蝶呤 vs 甲氨蝶呤单药： 以RA患者稳定的低疾病活动度为评价标准的治疗方案调整,1,研究背景与目的,研究背景： 生物制剂出现以来，风湿疾病的治疗
2、体系发生了改变。它可以有效的缓解类风湿关节炎的症状，控制疾病进展 但是，一种生物制剂与甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)联用与甲氨蝶呤单药治疗相比对于维持RA患者低疾病活动度的长期获益尚未明确 研究目的： OPTIMA研究旨在评估早期RA(达到或未达到稳定的低疾病活动度)患者使用阿达木单抗联合MTX或MTX单药的治疗策略调整,Smolen JS, et al. Lancet.2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1,2,研究设计,研究设计： 本研究为期78周，属于随机、双盲、安慰剂对照研究 来自欧洲、北美、南美、非洲、澳大利亚、新西兰的161所
3、医疗机构参加 研究分为二个时期,Smolen JS, et al. Lancet.2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1,3,入组与排除标准,入组标准： 18岁，处于疾病活动期的RA患者(持续时间1年)，诊断标准参照1987年修订的ACR(美国风湿病协会)分类标准 排除标准： 之前接受过肿瘤坏死因子抑制剂、 MTX或两种以上DMARDs治疗；免疫功能不全；孕期或计划怀孕 接受NSAID、强的松或相当于强的松(10mg/d)协同治疗的患者需在基线之前至少4周达到稳定的用药剂量,Smolen JS, et al. Lancet.2013 Oct 25. pi
4、i: S0140-6736(13)61751-1,4,一期研究分组,1636名患者,1032名患者1:1随机分组,阿达木单抗+ MTX 联合治疗组(n=515,安慰剂+ MTX 单药治疗组(n=517,466名患者完成一期研究,460名患者完成一期研究,604名患者脱落,49名患者脱落,57名患者脱落,Smolen JS, et al. Lancet.2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1,5,207名达到稳定的低疾病活动度(DAS3.2)在第22周和第26周,259名未达到稳定的低疾病活动度(DAS3.2)在第22周和第26周,112名达到稳定的低疾病
5、活动度(DAS3.2)在第22周和第26周,348名未达到稳定的低疾病活动度(DAS3.2)在第22周和第26周,安慰剂+ MTX组 (阿达木单抗中断组，n=102,阿达木单抗+ MTX组(阿达木单抗持续组，n=105,开放性阿达木单抗+ MTX组(阿达木单抗继续组，n=259,安慰剂+ MTX组 (MTX单药组，n=112,开放性阿达木单抗+ MTX组(阿达木单抗解救组，n=348,89名完成,95名完成,216名完成,97名完成,295名完成,10脱落,43脱落,53脱落,二期研究分组,466名患者完成一期研究,460名患者完成一期研究,13脱落,15脱落,Smolen JS, et al
6、. Lancet.2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1,6,主要终点： 随访结束(第78周)时，患者达到低疾病活动度评价标准(ACR20,50,70以及DAS28)以及影像学检查(总Sharp评分(TSS)改变0.5)疾病无进展,主要终点,Smolen JS, et al. Lancet.2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1,7,持续联用阿达木单抗+MTX，RA患者远期疾病活动度控制更佳,结果： 一期研究结果，阿达木单抗组ACR20,50,70反应率均高于MTX单药组 二期研究结果，三组患者ACR20反应率相当
7、；阿达木单抗持续治疗组ACR50，70反应率显著高于阿达木单抗中断组和MTX单药治疗组 结论：持续联用阿达木单抗+甲氨蝶呤，RA患者远期疾病活动度控制更佳,Smolen JS, et al. Lancet.2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1,8,即使RA患者治疗达到了低疾病活动度，也不应该轻易中断生物制剂的治疗,结果：以DAS28为评价标准 一期研究以及二期研究前期 患者疾病活动度控制良好的顺位：阿达木单抗持续组阿达木单抗中断组甲氨蝶呤单药组 二期研究后期： 顺位发生改变：阿达木单抗持续组甲氨蝶呤单药组阿达木单抗中断组 结论：即使RA患者治疗达到了低
8、疾病活动度，也不应该轻易中断生物制剂的治疗,Smolen JS, et al. Lancet.2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1,9,阿达木单抗持续治疗控制患者疾病进展(影像学标准)疗效最优,相比于基线的TSS评分改变,时间(周,结果： 78周二期研究结束时 TSS改变最小的是阿达木单抗持续治疗组 改变最大的是MTX单药治疗组 结论：阿达木单抗+MTX持续治疗控制患者疾病进展(影像学标准)疗效最优,Smolen JS, et al. Lancet.2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1,甲氨蝶呤单药组,阿达木单
9、抗中断组,阿达木单抗持续组,患者数,112,104,102,109,102,98,109,102,98,10,MTX单药治疗未达标时加用阿达木单抗可有效改善达标率,结论：甲氨蝶呤单药治疗未达标(第26周)时，调整治疗方案，加用阿达木单抗可有效改善达标率,患者比例(,患者比例(,Smolen JS, et al. Lancet.2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1,阿达木单抗+MTX联合治疗组(一期研究，n=513,阿达木单抗解救组，第52周，n=348,阿达木单抗解救组，第78周，n=348,11,起始就联合阿达木单抗与MTX控制RA疾病进展效果更佳,
10、一期研究： 阿达木单抗+甲氨蝶呤联合治疗组能够更有效的控制RA患者疾病进展(影像学标准) 二期研究： 对于甲氨蝶呤单药治疗未能延缓疾病进展的患者，加用阿达木单抗可以有效的减缓RA患者疾病进展(影像学标准) 结论：生物制剂比传统的DMARDs更有效控制疾病进展(影像学标准) ，且起始就联合两种药物治疗控制效果更佳,相比于基线的TSS评分改变,时间(周,联合治疗组 (一期研究，n=508,阿达木单抗解救组 (n=331,Smolen JS, et al. Lancet.2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1,12,不良反应发生率未见组间差异,不良反应发生率无
11、组间差异,Smolen JS, et al. Lancet.2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1,13,基于丹麦DANBIO登记库横向对比阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗治疗RA的反应率、缓解率和治疗依从性,丹麦全国DANBIO登记库中临床实践8年监测结果,Hetland ML, et al. Arthritis Rheum.2010 Jan;62(1):22-32,扩展研究,14,研究概述,目的 比较阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗治疗类风湿关节炎的反应率、缓解率和治疗依从性 确定疗效的临床预后因素 方法 对象来自丹麦全国DANBIO登记库中接受
12、常规治疗的风湿科患者 2326例首度使用TNF-拮抗剂的患者入选 疗效指标：ACR，EULAR，DAS28，HAQ，CDAI，等 结果 结论 阿达木单抗的反应率、缓解率最高，英夫利昔单抗的反应率、缓解率、治疗依从性最低,疗效(ACR70反应率)的优势比(OR) 阿达木单抗vs 英夫利昔单抗2.05 阿达木单抗vs 依那西普1.15 依那西普vs 英夫利昔单抗1.78,停药的风险比(HR) 英夫利昔单抗vs 阿达木单抗1.35 英夫利昔单抗vs 依那西普1.98 阿达木单抗vs 依那西普1.47,Hetland ML, et al. Arthritis Rheum.2010 Jan;62(1):
13、22-32,15,研究结果12个月,疗效反应率/缓解率的的LUNDEX校正分析(剔除脱落患者) 阿达木单抗组疗效最佳、依那西普组其次、英夫利昔单抗组最差,16,P0.0001,结论：阿达木单抗治疗类风湿关节炎的反应率、缓解率优于依那西普、英夫利昔单抗,Hetland ML, et al. Arthritis Rheum.2010 Jan;62(1):22-32,患者比例(,研 究 结 论,持续联用阿达木单抗+MTX，RA患者远期疾病活动度控制更佳 即使RA患者治疗达到了低疾病活动度，也不应该轻易中断生物制剂的治疗 阿达木单抗+MTX持续治疗控制患者疾病进展(影像学标准)疗效最优 MTX单药治疗
14、未达标时加用阿达木单抗可有效改善达标率，起始就联合阿达木单抗与MTX控制RA疾病进展效果更佳 阿达木单抗治疗类风湿关节炎的反应率、缓解率优于依那西普、英夫利昔单抗,17,TNF-单克隆抗体的技术革新,全人源,1st 鼠源,2nd 嵌合,3rd 人源,10% 鼠蛋白,人源(无鼠蛋白,25% 鼠蛋白,100% 鼠蛋白,英夫利昔单抗,CDP571 CDP870 (赛妥珠单抗,MAK195,阿达木单抗,制备全人源的抗体，就可以去除免疫原性的大多数问题 阿达木单抗是用于RA治疗的第一个完全人源抗肿瘤坏死因子抗体,18,小 结,对于早期疾病活动度高的RA患者，起始即联用阿达木单抗和甲氨蝶呤相对于甲氨蝶呤单药治疗更能使患者长期获益 即使RA患者治疗达到了低疾病活动度，也不应该轻易中断生物制剂的治疗 阿达木单抗治疗类风湿关节炎的反应率、缓解率优于依那西普、英夫利昔单抗 阿达木单抗是用于RA治疗的第一个完全人源抗肿瘤坏死因子抗体,19,Thanks,20
