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1、副肿瘤综合征paraneoplastic syndromes, PNS,首都医科大学宣武医院 神经内科 叶静 2007年3月13日,PNS概述,神经系统以外肿瘤在神经系统的远隔效应 没有癌肿转移或浸润 引起中枢、周围神经、神经肌肉接头或肌肉病变 PNS可发生在肿瘤发现之前、之后或同时 PNS病程及严重度与癌肿大小及生长速度不平行 1/2患神经系统症状时，原发癌肿为可根治阶段 提示预后不良,PNS发病机理,肿瘤抗原与神经系统表达的蛋白发生自身交叉免疫反应所致 肿瘤表达神经组织抗原 免疫系统认为是异己而发起攻击 肿瘤的内分泌效应,导致神经元功能异常或神经元凋亡,PNS分型,副肿瘤性小脑变性 进行性
2、多灶性白质脑病 副肿瘤性边缘叶脑炎 副肿瘤性僵人综合征 亚急性坏死性脊髓炎 亚急性感觉神经元病 感觉运动神经病 自主神经病 Lambert - Eaton综合征 多发性肌炎 和皮肌炎,PNS相关抗体,抗体 分子成份 相关肿瘤 临床征候群 抗Hu 抗神经元抗核抗体 小细胞肺癌 脑脊髓炎 感觉性神经病 抗Ri RNA结合蛋白 乳腺癌 斜视眼阵挛肌阵挛 小细胞肺癌 抗Yo DNA结合蛋白 卵巢癌、子宫癌 小脑疾病脑干脑炎 乳腺癌、小细胞肺癌 抗amphiphysin 肺癌乳腺癌卵巢癌 Lambert-Eaton 感觉性神经病 神经突触囊泡 边缘叶脑炎 抗ta 睾丸癌 边缘叶脑炎、脑干脑炎 抗Tr 与
3、小脑PC反应 何杰金病 亚急性小脑炎,PNS临床表现,PNS小脑变性 paraneoplastic cerebellar degeneration ,PCD 根据临床特征分 单纯型亚急性小脑变性 复合型PCD合并副肿瘤性脑脊髓炎 PCD 合并重症肌无力 PCD合并副肿瘤性斜视眼阵挛肌阵挛 据免疫学特征分3个亚型: 特异性对抗蒲肯野细胞的抗体, 抗Yo 型PCD 非特异性抗Yo 型PCD 无抗体的PPCD,亚急性小脑变性,急性或亚急性起病 刻板、严重、对称、迅速致残 小脑性共济失调、构音障碍、眼震 CSF淋巴及蛋白轻度增高、OB（） 、IgG增高 CT及MRI：脑萎缩 病理：浦肯野氏纤维大量减少
4、 见于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、何杰金氏病 发病年龄2681岁 神经症状先于肿瘤 2/3死于神经合并症，1/3死于肿瘤进展,亚急性小脑变性与抗Yo抗体 胞浆至树突都有抗Yo抗体 与核糖体、高尔基体、内质网结合 识别分子量34KD、62KD的抗原 可能在鞘内合成 可透过BBB,PNS小脑变性复合型,APCD脑脊髓神经炎 侵害部位：小脑边缘叶、脑干、脊髓及神经根 小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤、神经母细胞瘤 血清、脑脊液和尿液检出抗Yu抗体,斜视眼阵挛肌阵挛(opsoclonia,OP,起病急，进展快，病情重 眼部表现无节律、不自主、多方向持续性眼球震颤 睡眠时仍然存在，注视物体时加重 肌阵挛以体轴为主，
5、小脑症状可初始就表现躯干共济失调 多早于癌肿出现 头部CT及MRI检查正常 部分合并低钠 激素治疗有效 病人血清中有抗Ri抗体、抗Hu抗体 见于神经母细胞瘤，各型肺癌及乳腺癌,进行性多灶性白质脑病(progressive multifocalleucoencephalopathy, PML,亚急性或慢性起病 中年发病，男性多见 精神症状，智能减退，共济失调、瘫痪及锥体外系症状，晚期可昏迷 脑脊液一般正常 MRI显示皮质下白质长T2信号 确诊依靠脑活组织检查 多发于淋巴肉瘤及免疫功能低下者,副肿瘤性边缘叶脑炎,单纯型：认知功能障碍、精神症状、癫痫、肌阵挛 复合型：小脑和脑干受损、自主神经功能障碍
6、 周围神经病 、 跌倒发作和发作性睡病 脑电图示局灶性或广泛慢波，主要出现于颞叶 头MRI示一侧或双侧颞叶长T2信号 腰穿脑脊液压力高，蛋白高、细胞数稍高 易误诊为病毒性脑炎，结核性脑膜炎 抗炎及肾上腺皮质激素等治疗，部分缓解后再加重 常见于小细胞肺癌及乳腺癌 血清、脑脊液及尿液中存在高滴度Hu 抗体 直接免疫荧光法显示Hu 抗体大量沉积在大脑, 特别是颞叶和扣带回尚未脱失的神经元、小脑浦肯野细胞、脊髓神经元和肿瘤细胞,亚急性坏死性脊髓炎,亚急性起病的横贯性脊髓炎 主要见于胸髓 相应脊髓节段MRI正常 脑脊液多正常 多并发于肺癌、淋巴瘤等,副肿瘤性脑脊髓炎(PEM ) 及副肿瘤性脑干脑炎,常合
7、并边缘叶、脑干、延髓、脊髓及后根神经节损害 脑脊液及血清中也可检出Hu 抗体 副肿瘤性脑干脑炎 相应的颅神经麻痹、复视、眩晕、眼球震颤、共济失调 中枢性通气不良、呼吸衰竭 病理变化:脑桥延髓神经元丧失, 血管周围炎性浸润 常见于小细胞肺癌 其次为妇科肿瘤、淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、白血病等,肌萎缩侧索硬化综合征( amytrophic lateral sclerosis , ALS 综合征,与ALS不同点 可有感觉神经受累 可有单纯下运动神经元受累 EMG除经典的MND尚有周围神经损害 可有Hu 抗体阳性 常见的肿瘤是小细胞肺癌 还有乳腺癌、卵巢癌、Hodgkin 淋巴瘤 生殖细胞瘤和胸腺瘤等
8、 平均生存期短于经典MND 3.5年,亚急性感觉神经元病(subacute sensoryneuropathies,亚急性起病，女性多见 主要表现为感觉异常，早期多疼痛，后期被麻木和深感觉性共济失调代替 颅神经也常受累，表现面部麻木，听力下降 查体严重的肢体深浅感觉消失，感觉障碍难恢复 电生理检查感觉神经传导速度下降 血清脑脊液中抗Hu抗体阳性 多继发于肺癌,感觉运动神经病(sensorimotor neuropathies,亚急性起病 四肢远端末梢型感觉障碍 四肢远端肌无力，肌萎缩，腱反射消失 电生理检查示感觉运动神经传导速度下降 多发性骨髓瘤、浆细胞瘤和淋巴瘤,PNS自主神经病,表现为直立
9、性低血压 瞳孔异常 出汗障碍 恶心呕吐 大小便障碍、阳萎等 并发于肺癌,Lambert - Eaton综合征,多见于男性，中年后起病 肢体近端及躯干肌无力，下肢多见 肌肉呈现病态疲劳，短暂肌肉用力收缩后肌力增强，持续用力收缩后肌力又下降 咽喉肌及眼外肌少受累 部分患者可有感觉受损 小脑性共济失调 眼睑下垂及呼吸衰竭 也可出现自主神经症状 血清中可发现P/ Q型电压门控钙通道(VGCC)抗体 多见于小细胞肺癌,多发性肌炎(polymyositis, PM)皮肌炎(dermatomyositis,主要表现肢体近端肌无力 1/3病人吞咽困难 受累肌肉疼痛，肌张力下降 皮疹主要发布于面部、肘部伸面、膝
10、盖和手 与一般PM相比，起病快，进展迅速 血肌酸激酶增高 肌电图示肌源性损害 肌肉活检示炎性改变有助于确诊 原发癌多为肺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等,重症肌无力(myasthenia gravis, MG,晨轻暮重的肌肉易疲劳是重要的临床特征 常并发其它周围神经系统的副肿瘤综合征 临床上15MG是副肿瘤性质 多见于胸腺瘤 也可同时伴发下列癌肿，如乳腺癌、肺癌、霍杰金病及胃肠道肿瘤,代谢、内分泌及营养障碍性神经精神症状,肿瘤所产生的生物活性物质如，多肽、蛋白质、激素或其前体可引起癌性神经病 各种癌肿均可引起 高血钙:甲状旁腺肿瘤、肉瘤、骨髓瘤产生高血钙而出现精神异常、嗜睡、木僵、肌肉无力 肾上腺皮
11、质功能亢进:支气管腺癌、胸腺癌、胰腺癌都可分泌肾上腺皮质激素而导致肾上腺皮质功能亢进，早期可出现低血钾，晚期可出现库欣样综合征，表现出痴呆、精神异常、肌无力症状。 低血糖:除胰腺肿瘤外，一些非胰腺肿瘤可以释放类似胰岛素样物质而导致低血糖，因而出现木僵、抽搐和昏迷为特征的脑病 低血钠:支气管癌和腺瘤能分泌一种具有抗利尿激素作用的加压素，可引起低血钠、细胞外液的低渗透性和失钠性高渗尿，患者常有水中毒，出现昏迷、抽搐以及颅高压为特征的脑病,PNS诊断,中年或中年以上，亚急性起病 特征性症状：亚急性小脑炎、类重症肌无力综合征、多发性肌炎 主要侵犯神经系统某一部位，同时伴有其他部位受侵的轻度症状 神经系
12、统损害不符合原发性神经病变规律 反复发作、严重、持续、而又难以解释、疗效差 找到癌肿原发灶，但约83%的患者出现神经系统症状比肿瘤诊断早4个月(1一23个月） 排除癌肿转移、浸润、或抗癌药物与放疗所致者 癌肿治疗后神经病变相继消失 找到肿瘤标志物或肿瘤相关抗体 尽管有时高度怀疑恶性肿瘤，由于癌肿很隐匿，即使反复的全身系统临床和实验室检查仍不能检出癌肿。应高度怀疑此征，同时进行肿瘤的筛查，尤其是呼吸系统、消化系统、女性生殖系统等，对少见的前列腺癌、膀胧癌等亦应重视,免疫治疗，包括免疫抑制、免疫调节、血浆交换、丙种球蛋白皮质类固醇激素治疗 针对肿瘤的切除、放疗、化疗等,PNS预后,取决于该综合征的神经病理改变，只要神经元胞体未受累及，副肿瘤综合征就可能恢复或痊愈 对治疗反应好并有自发缓解的可能 如：Lambert一Eaton综合征和重症肌无力 伴随骨髓瘤的周围神经病 斜视性眼震挛一肌阵挛综合征 对治疗反应差的 副肿瘤性脑脊髓炎或副肿瘤性小脑变性 肿瘤发现是否及时也是影响预后的重要因素
