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1、第十四章 镇静催眠药镇静药 是指能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物称为镇静药。催眠药 是指能引起类似正常生理睡眠或改善睡眠状态的药物。两药之间无质的差异，仅是量的不同，因此，将该类药统称为“镇静催眠药” 。第一节 苯二氮卓类传统的镇静催眠药（如巴比妥类）都是普遍性中枢抑制药，随剂量逐渐增加，而产生镇静，催眠，嗜睡，抗惊厥和麻醉作用，中毒量可致呼吸麻痹而死亡，曾认为这是镇静催眠药的一般规律，但 60 年代开始，应用的苯二氮卓类较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大，目前几乎已完全取代了巴比妥类传统镇静催眠药。苯二氮卓类多为 1.4-苯并二氮卓的衍生物，具有镇静，催眠，抗焦虑，中枢性肌肉松驰
2、，抗惊厥和安定作用，除用于焦虑症，神经官能症及抗惊厥外，常用于治疗一般性失眠。优点： 治疗指数高，对肝微粒体酶诱导作用小，在人用半量安定即能抑制夜间胃酸分泌，对消化道溃疡病人用作催眠有利。本类药包括地西泮，氟西泮，氯氮卓，奥沙西泮，三唑仑等药理作用及临床应用 1.抗焦虑 用以焦虑为主的神经官能症，小于镇静剂量时即有良好的作用, 能显著改善紧张，忧虑，激动和失眠等症状作用部位： 选择性作用于大脑边缘系统的苯二氮卓受体，使情绪恢复正常。临床常用地西泮，氯氮卓。2.镇静，催眠 本类药广泛用于失眠（作用快而可靠）优点：缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间。不影响快动眼睡眠（REM） ，无反跳现象。不引起
3、麻醉，毒性小，安全范围大作用部位： 阻断大脑边缘系统对脑干网状结构的激活，临床常用于麻醉前给药（缓和恐惧减少麻药用量）3.抗惊厥，抗癫痫 本类药均有抗惊厥作用，其中以地泮津，三唑仑的作用最为明显。地西泮为治疗癫痫持续状态首选药。苯巴比妥为癫痫大发作的首选药。其他类型的癫痫发作以硝西泮，氯硝西泮疗效为好。临床用于辅助治疗破伤风，子痫，小儿高热惊厥药物，中毒性惊厥。作用机制 增强 GABG 的神经功能，具有强大的抗惊厥作用抑制癫痫病灶异常放电的扩散。4.中枢性肌松 用于各种原因的肌痉挛，僵直状态作用机制 抑制脑干网状结构中多突触通路，减弱其对脊髓反射的易化作用。较大剂量时直接抑制骨髓多突触反射。作
4、用机制 P95苯二氮卓类能增强 GABA 能神经传递功能和突触抑制效应，还有增强 GABA 与 GABAA 受体相结合的作用，从而产生抑制作用。体内过程 1.本类药口服吸收迅速（奥沙西泮，氯氮卓口服吸收较慢，且不规则）2.血浆蛋白结合率高。 （地西泮为 99，脂溶性高，有再分布蓄积于脂肪）3.肝内代谢，但多数代谢产生（尤其是 N 一去甲基代谢物去甲地西泮）具有与母体相似活性，而 T1/2 比母体更长，故连续应用长效类应注意药物在体内蓄积。、4.肾脏排泄见 P96 图 14-2 苯二氮卓类的代谢药物在体内氧化代谢过程易受肝功能、老年和同时饮酒的抑制，使 T1/2 延长。不良反应 1.治疗量连续应
5、用可见头昏、嗜睡、乏力。2.大剂量偶见共济失调3.过量急性中毒可致昏迷，呼吸抑制。4.静脉注射过快对心血管有抑制作用5.与中枢抑制药，吗啡，乙醇等合用可显著增强毒性。6.久服可发生依赖性，成瘾性，停药时可出现反跳和戒断症状（失眠，焦虑，激动，震颤等）7.本品通过胎盘屏障可随乳汁分泌，孕妇，哺乳妇忌用。第二节 巴比妥类构效关系 自本世纪初用到临床以后，根据其构效关系，合成了 2500 多种巴比妥类药，以详细的药理研究，最后大约有 50 多种投入市场，在我国较常用的巴比妥类药物是 P97.表 14-2.巴比妥类催眠药均为巴比妥酸的衍生物 。1. 巴比妥酸本身无催眠作用2. C5 位上进行取代而得到
6、一组中枢抑制药。3. C5 位取代基长而有分支（如异戊巴比妥）或双链（如司可巴比妥）作用强而短4. 以苯环取代（如苯巴比妥）则有较强的抗惊厥作用。5. C2 位的 O 被 S 取代（如硫喷妥） ，则脂溶性增高，静注立即生效，但维持时间很短。（15 分钟）催眠给药应注意消除病因，根据不同状况用药难以入睡者 司可巴比妥（短效 15 分钟起效，维持 2-3 小时）后半夜常醒或清晨早醒 苯巴比妥（长效，60 分钟起效，维持 6-8 小时）二者兼有 异戊巴比妥（中效 15 分钟起效 维持 3-6 小时）产生依赖性和成瘾性的原因从快波觉醒可记得梦的内容1.深睡眠，多梦，心血管 1.浅睡眠，促进生长，恢复体
7、力 2.较难唤醒，肌肉几乎完全松他用药后 快波睡眠相对缩短 相对延长停药合 相对延长 相对缩短中枢抑制作用 本类药普通性中枢抑制药1. 小剂量 镇静，抗焦虑2. 中剂量 催眠3. 大剂量 麻醉10 倍催眠量 抑制呼吸 导致死亡机制研究认为：巴比妥类能选择性抑制脑干网状上行激活系统。使大脑皮层细胞从兴奋转入抑制，继而出现睡眠。近年实践资料提示巴比妥类也有促进 GABA 能神经功能的效应，但与苯二氮卓类不同，本类药可通过延长 C5-通道开放时间而增加 Cl-内流引起超极化。较高浓度时，则抑制 Ca+依赖性动作电位，抑制 Ca+依赖性递质释放，呈现拟 GABA作用。本类药安全性不及苯二氮卓类，且易发
8、生依赖性，目前已很少用于镇静催眠。1.癫痫持续状态 苯巴比妥，戊巴比妥2.小手术，内窥镜检查 硫喷妥不良反应 1.后遗作用 用于镇静，催眠时，次日晨可出现头晕，困倦，嗜睡及精神不振等，长效类此作用明显。2.习惯性，成瘾性，依赖性，停药反跳现象。3.过敏反应 药疹，药热，粒细胞减少，剥脱性皮炎（有药物过敏史者慎用 /禁用，已发生者可抗过敏治疗）4. 抑制呼吸中枢，禁用于严重肺功能不全，支气管哮喘，颅脑损伤呼吸中枢受抑制者 慎用于：肝，肾功能不全者5. 急性中毒表现为中枢神经系统抑制 昏睡，呼吸抑制，反射消失心血管功能紊乱-体温、血压下降，心动过速可因呼吸麻痹致死急性中毒的处理1. 排除毒物 洗胃 1：2000/1：5000pp（高锰酸钾溶液）导泻 50Na2SO440ml 灌胃碱化血液，静滴 NaHCO3，利尿剂2. 支持对症治疗 维持呼吸 人工呼吸/给氧维持血压， 输液，必要时用升血压药3. 其它措施 加强护理注意保温预防感染第三节 其他镇静催眠药水合氯醛 该药自 1869 年用于临床至今已有百年特点： 1.口服易吸收，刺激性大，消化道溃疡者禁用2.催眠作用快而久，不影响快波睡眠3.灌肠（10）可用于小儿高热惊厥等4.久用可产生耐受性，成瘾性，依赖性5.大剂量对心，肝，肾有损害
