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1、-1-,化学药品注射剂工艺研究与生产过程的风险管理,华瑞制药 2008-7 马涛 ,-2-,提 纲,质量风险管理概要 注射剂质量风险 总结,-3-,质量风险管理概要,历程 2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法 2005年11月，ICH Q9 质量风险管理最终稿完成 2006年、2008美国、欧盟分别批准为工业指南和GMP附件 背景 社会对药品的质量要求安全有效的内涵不断提高 现代药品研发和生产越来越复杂，导致费用越来越高 药监部门拥有的资源有限 政府责任：协调社会对药品质量的期望和社会资源的矛盾 工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式,-4-,ICH Q9 质量风险管
2、理思想与方法,思想从“符合规范”到“以科学和风险为基础”的思维模式的跨越 以科学为基础的系统而公开的决策方法 范围：供工业界和监管部门应用 以保护病人为最终目的 以科学为基础 投入与风险级别相适应 建立信任,-5-,方法：质量风险管理的基本概念,质量风险 指质量危害出现的可能性和严重性的结合 质量风险管理 在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程,-6-,启动质量风险管理过程,风险识别,风险分析,风险评价,风险降低,风险接受,回顾风险管理过程,风险评 估,风险 控制,风险 回顾,不接受,质 量 风 险 信 息 交 流,质量风险管理过程的结果,质 量 风 险 管
3、 理 工 具,质量风险管理的基本流程,-7-,质量风险管理工具,非正式工具以经验和定性方式应用于企业内部管理SOP，如： 质量审计 投诉处理 产品质量趋势分析 偏差处理，CAPA 正式管理工具在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险控制,-8-,Failure Mode Effects Analysis,FMEA（缺陷模式效应分析） 通过分析工艺研究过程和生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果 降低风险的方法针对各种缺陷模式 FMEA依赖对过程的深入了解 FMEA通过解析过程，将复杂问题简单化 FMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来,-9-,注射剂质量风险管理,
4、贯穿产品生命周期的质量风险管理 研发（产品审报） 生产（工艺过程重现及质量监控） 变更（审报） 退市,-10-,产品开发与审报,质量风险管理基于科学的决策 剂型 配方与生产工艺 质量控制策略和方案 选择了注射剂，意味着必须提出控制注射剂特有的风险的方案及其科学证据,-11-,注射剂需要控制的风险,有些是标准化的要求，如GMP；有些是产品特异性的要求,-12-,风险管理的科学知识 本领域已有的知识和技术 化学、微生物学、药剂学 GMP及各种指南 仿制药品的已有标准及公开的技术 特别研究和开发的知识与技术 新产品的特性 生产工艺 质量标准,-13-,剂型的选择注射用维生素制剂,-14-,无菌保证水
5、平和稳定性的权衡,-15-,无菌保证水平和稳定性的权衡,无菌保证和产品稳定性都很重要 应以提高无菌保证水平为目的，进行生产工艺的研究和稳定性研究 除非降解产品或产品的安全性得到证实，不鼓励以额外加入活性成分的方式补偿灭菌过程和储存过程的降解 尽量不加入安全性有疑问的稳定剂和抑菌剂,-16-,脂溶性维生素注射液特点,含维生素A棕榈酸酯，生育酚，维生素K1等多种脂溶性维生素 VA、生育酚等易氧化，维生素K1光催化氧化 工艺研究证明在良好的氮气保护，避光条件下配制，以大豆油乳剂为载体的产品，在高温灭菌时很稳定。成品光照下也比较稳定,-17-,脂溶性维生素注射液工艺研究,工艺研究之一：考察产品在配制、
6、灭菌过程中含量的变化，确定过量投料量,-18-,脂溶性维生素注射液工艺研究,方案,-19-,脂溶性维生素注射液工艺研究,结果,-20-,脂溶性维生素注射液工艺研究,结论 配制阶段，各成分都有不同程度的降解，是否有氮气保护对各成分降解似乎影响不大。 灭菌阶段，无论氧气含量如何变化，VK1几乎没有新的降解；但氧气存在对VA、VE的影响明显。 在充分的氮气保护下，灭菌过程不造成新的降解 配制过程降解明显，估计与大豆油中所含的微量过氧化物、投料过程复杂，难以避免氧气进入有关 本产品目的补偿人体内自然存在的物质。推测在体内也会发生氧化过程，人体应能适应，少许过量投料风险不大 实行过量投料：VA 10%，
7、VE 5%，VK10%,-21-,脂溶性维生素注射液质量研究,相关杂质考察 正常产品中相关杂质含量极微，技术上难以定性定量 替代方法：分别配制某一成分的浓度数十倍于正常配方的产品，采用光照、加热和通氧气加速其分解，考察分解产物是否影响活性成分的检验（保留时间、峰纯度）,-22-,脂溶性维生素注射液质量研究,方案：分别配制以下样品，处理 HPLC，考察主峰纯度，对比杂质峰与正常产品活性物质峰的保留时间，确定考察杂质与活性物质是否相互影响,-23-,脂溶性维生素注射液质量研究,VA,VE,成品色谱图,VK1,-24-,VA棕榈酸酯乳剂空气下加热回流0.5小时,VA峰吸收下降11.9%,-25-,维
8、生素A峰纯度检查,-26-,生育酚乳剂空气下加热回流1小时,VE峰吸收下降5.7%,-27-,生育酚峰纯度检查,-28-,工艺设计风险控制,普通注射剂关键工艺设计空间 氧气残留量 溶液pH 灭菌的温度时间组合 匀化压力、温度、次数 灭菌前的微生物污染量 配制到灭菌开始的时间 热源控制策略：引入前控制还是引入后去除？,-29-,工艺设计提升灭菌工艺的例子,氨基酸注射液 溶解氧、顶空氧含量控制 灭菌前微生物污染限度 脂溶性维生素注射液 残留氧 原料药加入时机 乳剂制备（初乳、匀化压力、次数等） 微生物污染限度 上述产品都能采用最终灭菌工艺F08,-30-,最终灭菌工艺验证,风险因素 热分布均匀性，
9、重现性 灭菌开始前微生物污染数量和耐热性 二次污染 验证设计目的 灭菌设备良好的性能（如热分布，重现性） 灭菌工艺杀灭产品中污染菌的能力，达到无菌保证水平,-31-,灭菌设备的验证,灭菌设备验证（IQ、OQ、PQ） 灭菌设备说明 设备工作原理、控制和记录方式 预定用途 设计要求 风险分析case of risk.pdf,-32-,性能确认验证方案,空载热分布 目的：考察腔室装载区温度分布情况，找到冷点 方法和步骤 选择一代表性灭菌程序 准备多通道数据采集仪和温度传感器。使用前在0和 121下校验。 安装传感器，建议间隔1米安放一个，不和框架等接触。如无足够数量，可采用局部集中放置，多次运行的模
10、式。用图标出传感器的位置。 运行程序，采集数据，分析数据，找出冷点,-33-,性能确认验证方案,空载热分布 允许温差范围：以被灭菌物品的无菌保证为出发点。 例：假设灭菌工艺121下8分钟，若温差1，则Fo6.3510分 运行次数：保证同一位置有3次运行的温度数据。 通常温差0.5 ，则认为无冷点。 温度采集系统的误差应与其目的相适应,-34-,性能确认验证方案,满载热分布 目的：考察装载条件下的温度分布情况，进一步确定冷点 方法和步骤（与空载热分布类似） 选择一代表性灭菌程序，代表性装载物 准备多通道数据采集仪和温度传感器。使用前在0和 121下校验。 画出装载图，确定并标出传感器位置。 安装
11、传感器，建议间隔1米安放一个，不和被灭菌物直接接触。如无足够数量，可采用局部集中放置，多次运行的模式。考虑在冷点处多安排传感器。 运行程序，采集数据，分析数据，找出冷点,-35-,灭菌工艺验证热穿透试验,目的： 获取不同位置的产品在灭菌过程中实际达到的温度和F0值，了解不同位置的产品内温度和F0值的差异，确定实际冷点。 产品内的温度和F0值实际值与灭菌设备控制和记录日常仪表的相应数据间的差异。,-36-,灭菌工艺验证热穿透试验,基本要求 至少进行最大装载、最小装载试验，根据差异和实际生产情况确定是否进行其它装载量的试验 多种规格产品时，至少进行最大装量规格和最小装量规格的试验，根据差异确定是否
12、进行中间规格的试验 不同浓度的产品，有充足理由时，可不必分别试验 每种灭菌工艺（温度和时间组合）都应分别进行试验 多台灭菌设备执行同一灭菌工艺，通常分别进行试验。如灭菌设备型号相同，PQ无差异时，可合理减少每台设备上的试验运行次数。应说明减少运行次数的合理性,-37-,灭菌工艺验证热穿透试验,试验计划,-38-,灭菌工艺验证热穿透试验,标准 制定原则：保证产品实际获得的温度和F0值符合注册标准。 实际情况：温度分布有差异，每次灭菌间有差异 通常规定：产品内F0值平均值(13)SD符合注册标准 耐热物品灭菌：F0值远远大于12分钟，冷点处F0大于12分钟,-39-,灭菌工艺验证微生物挑战试验,目
13、的 过度杀灭灭菌工艺：能确保杀灭所有污染微生物，使产品中微生物存活概率不超过一百万分之一 残存概率灭菌工艺：证明在灭菌工艺能将符合灭菌前污染微生物数量和耐热性限度的产品中的微生物杀灭至存活概率不超过一百万分之一。,-40-,灭菌工艺验证微生物挑战试验,挑战微生物（生物指示剂）的选择 过度杀灭工艺：嗜热脂肪芽孢杆菌 优点：商业化供应，多种形式（带培养基的安瓿，试纸条等），D值高（1.5-3分钟），浓度大（106) 缺点：D过高，残存概率工艺不适应 用法：直接放入产品中，灭菌后取出培养 残存概率工艺：生孢梭菌（ATCC7955) 优点：D值适中（0.51分钟） 缺点：商业化指示剂少见，仅有菌株供应
14、。需自行制备，变异性强（每次制备后都要测D值）。 制备过程：接种、繁殖、孢子化、富集分离、纯度鉴别、D值测定 用法：直接接入产品或培养基液（模拟产品）中,-41-,灭菌工艺验证微生物挑战试验,挑战微生物的接入量计算（每次用20瓶） Ni10 Do(lgNo+6)/Di 其中 Ni表示生物指示剂在每瓶受试产品中的接种数量 Di表示生物指示剂在受试产品中的D值 N0表示生产时产品中污染微生物的数量限度 D0表示生产时产品中污染微生物的最大D值,-42-,灭菌工艺验证微生物挑战试验,试验要求 试验每种灭菌工艺 试验每个品种和规格（若培养基热传导性与产品相当，且挑战微生物在培养基中的D值高于产品，则可
15、用培养基代替产品） 热穿透试验证明不同规格产品间无差异，可选某一规格 灭菌工艺取低限（灭菌温度降0.5）以保证挑战性,-43-,灭菌工艺验证微生物挑战试验,试验步骤 挑战微生物准备和接种、计数 计数方法：一定量样品热休克（85，15分钟）后膜过滤后置固体培养基上培养计数 每次试验需接种挑战微生物的样品22瓶 采用最大装载方式，按方案布置样品20瓶。重点在冷点处 执行灭菌程序灭菌（温度调低0.5） 经灭菌样品与未灭菌样品（阳性对照）作培养， 合格标准：所有经灭菌样品无生长，阳性对照有生长 重复试验3次,-44-,灭菌工艺验证注意事项,验证用仪器应经过检验 探头分布：有平均，有重点，有分布图 试验
16、运行次数要充分，省略有充分理由，有运行计划 热分布、热穿透、微生物挑战依次进行，上一步试验为下一步提供决策依据 运用风险管理的原则确定合格标准，标准服务于工艺目的 尽量提高F0值，有利于提高安全性，简化验证难度 注意保存验证的各种记录,-45-,非最终灭菌工艺产品,涉及各种灭菌技术，其风险管理和验证参照最终灭菌工艺验证的相关技术 包装密封系统的灭菌 接触药液的设备和过滤器的灭菌 无菌服、手套的灭菌 除菌过滤和无菌灌装工艺验证,-46-,除菌过滤验证,过滤器的适用性与药液兼容 在药液中是否有溶出及其限度安全性风险 根据滤器的结构和成分作评估 吸附活性成分产品最终含量风险 活性成分回收试验 过滤器截留微生物验证 验证除菌过滤器对特定药液中的缺陷假单胞菌的截留能力107/cm2 供应商提供相关服务或协助,-47-,无菌灌装工艺验证培养基灌装试验,次数和频率：审报药品时连续三批次，投产后每半年至少一批次 批量：至少3000瓶/批（欧美已要求至少5000瓶/批 合格标准：3000瓶/批时不得有污染，95%置信限下污染概率小于0.1%。（欧美已要
