第十五章 免 疫耐受,Immunological Tolerance,2021/1/27,2,学习要求,掌握免疫耐受概念及特征 掌握中枢耐受、外周耐受的概念 熟悉影响免疫耐受形成的因素和免疫耐受的机制 了解免疫耐受与临床医学的关系2021/1/27,3,机体免疫系统对特定抗原的“免疫无应答”状态 特征：1.只针对特定的抗原，具高度特异性 2.不影响免疫应答的整体功能 3.不同于免疫抑制或免疫缺陷,免疫耐受（immunological tolerance),2021/1/27,4,第一节 免疫耐受的形成,一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受,二、后天接触抗原导致的免疫耐受,2021/1/27,异卵双胎小牛的胎盘血管相互融合，血液自由交流，呈自然联体共生胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象（Owen，1945）,5,2021/1/27,6,,小鼠新生期免疫耐受的诱导（Medawar）,骨髓,2021/1/27,7,胚胎发育期,自身或外来的抗原刺激,不成熟的T、B细胞,形成免疫耐受,对相同抗原不引起应答,这种免疫耐受长期持续，不会轻易被打破,,,,,出生后,一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受,Burnet 的克隆选择学说,2021/1/27,8,后天免疫耐受的形成受到抗原和机体两方面的影响。
二、后天接触抗原导致的免疫耐受,2021/1/27,9,抗原因素,1.抗原剂量,抗原剂量过低,抗原剂量过高,2021/1/27,10,较短（数周）,较长（数月）,维持时间,较长（数十天）,较短（1-2d）,诱导期,高剂量,（低高剂量）,抗原,较难,较易,耐受形成,B细胞,T细胞,,,,,,,,,,,,T、B淋巴细胞形成耐受的比较,2021/1/27,11,2021/1/27,12,2.抗原类型及剂型,蛋白单体,蛋白聚体,小分子、可溶性、单体分子常为耐受原；抗原联合佐剂使用，可诱导正免疫应答2021/1/27,13,3、抗原免疫途径,口服容易导致全身耐受，其次是静脉注射，肌肉注射和皮内注射最难诱导耐受 口服抗原，经诱导派氏集合淋巴结及小肠固有层B细胞产生分泌型IgA，形成局部免疫，但却导致全身耐受 “耐受分离”（split tolerance）,2021/1/27,14,4、抗原持续存在,在无活化的APC提供共刺激信号的情况下，单纯被自身抗原反复刺激的T细胞，容易发生凋亡2021/1/27,15,抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱导或抑制免疫应答诱导Treg 细胞活化的抗原表位，称为耐受原表位。
5、抗原表位特点,,C,N,鸡卵溶菌酶（HEL）,C： Th,N： Treg,2021/1/27,16,机体因素,1.年龄及发育阶段：胚胎期，新生期，成年期 2.生理状态：抗原与免疫抑制剂的联合应用 3.遗传背景：乙肝疫苗的免疫效果差异2021/1/27,17,第二节 免疫耐受机制,免疫耐受按其形成时期/部位的不同，分为中枢耐受和外周耐受 中枢耐受（central tolerance）：在胚胎期及出生后T与B细胞在中枢免疫器官发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受 外周耐受（peripheral tolerance）：成熟的及细胞在外周免疫器官遇到内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答2021/1/27,18,一、中枢耐受（central tolerance）,T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择,启动细胞凋亡，致自身反应性细胞克隆消除,减少生后自身免疫病的发生,,,如果胸腺和骨髓微环境基质细胞缺陷，阴性选择下降或障碍，生后易患自身免疫病自身免疫调节因子（AIRE）基因突变 胸腺髓质上皮细胞mTEC不能异位表达组织特异性抗原 自身免疫病2021/1/27,19,SLE,MG,2021/1/27,20,SLE,MG,（四）B细胞中枢免疫耐受的形成,只表达mIgM的未成熟B细胞若与骨髓中的自身抗原结合，导致细胞凋亡，形成克隆清除，这是B细胞发生自身耐受的主要机制。
一些识别自身抗原的未成熟B细胞可以通过受体编辑改变其BCR特异性，从而得以进一步发育若受体编辑不成功，则该细胞发生凋亡2021/1/27,21,B cell self tolerance: clonal deletion,Immature B cell recognises multivalent self Ag,Clonal deletion by apoptosis,,,Receptor editing,A rearrangement encoding a self specific receptor can be replaced,V,C,J,,V,V,V,C,J,V,V,,V,V,,,2021/1/27,24,二、外周耐受（peripheral tolerance）,（一）克隆清除及免疫忽视,如T细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原有较高的亲和力，且这种组织特异性自身抗原浓度较高，可经APC提呈，但终因缺乏第二信号可致此类T细胞克隆清除（deletion) 绝大多数组织特异性抗原浓度太低，可经活化APC提呈，但终因缺乏第一信号，不足以活化相应的初始T细胞，这种自身应答的T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，称为免疫忽视（ignorance）。
在正常情况下，不引起自身免疫病的发生2021/1/27,25,（二）克隆失能,由不成熟树突状细胞（iDC）提呈自身抗原 iDC 低表达协同刺激分子，不产生IL-122021/1/27,26,外周组织特异自身抗原浓度适宜时，虽能活化自身反应性B细胞，但Th不活化，不提供细胞因子，B细胞呈无能状态 如旁路Th细胞被活化，则引起自身免疫病2021/1/27,27,CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞具有负调节作用，经细胞细胞间的直接接触，抑制CD4+和CD8+T细胞的免疫应答具有免疫抑制功能的还有其它类型的调节性免疫细胞，如调节性B细胞，调节性DC，髓源性抑制细胞（MDSC）等四）免疫调节细胞的作用,2021/1/27,28,（五）免疫隔离部位（豁免区）,免疫隔离部位：脑、眼的前房、胎盘、睾丸,临床：交感性眼炎,2021/1/27,Jujiyu,Immu Dept.,29,交感性眼炎,2021/1/27,30,第三节 免疫耐受与临床医学,1.口服或静脉注射抗原，建立全身耐受 在器官移植前，静脉注射供者的同种异型抗原的血细胞，能建立一定程度的免疫耐受一、建立免疫耐受,2021/1/27,31,2.可溶性抗原或自身抗原肽拮抗剂的使用：自身免疫病的治疗 3.阻断共刺激信号 4.诱导免疫偏离：Th1与Th2细胞 5.骨髓和胸腺移植：SLE 6.过继输入抑制性免疫细胞:Treg回输,2021/1/27,32,二、打破免疫耐受,2021/1/27,33,,1.阻断免疫抑制分子或激活共刺激信号。
缺乏协同刺激分子,,缺乏MHC I分子,3. 减少Treg的数量或者抑制其功能,抗CD25单抗可部分去除体内的Treg细胞，增强免疫应答,4.增强DC的功能：免疫佐剂促DC成熟，回输,5.细胞因子及其抗体的合理使用 IFN能诱导巨噬细胞及APC上调MHC类分子 肿瘤细胞常产生TGF-抑制免疫应答，可用抗TGF- Ab治疗2021/1/27,34,2021/1/27,35,小 结,何谓免疫耐受？特点？ 中枢耐受和外周耐受的概念？ 影响免疫耐受的抗原因素有哪些？,2021/1/27,Jujiyu,Immu Dept.,36,The End,Thank you for your attention !,。