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1、磷酸奥司他韦胶囊核准日期：2006年10月13日修订日期：2006年12月22日 2007年4月19日 2007年7月23日 2007年9月19日 2008年4月10日 2009年3月2日 2009年7月1日 2009年11月11日药品名称：【通用名称】磷酸奥司他韦胶囊【商品名称】达菲 Tamiflu ( 克流感 特敏福 )【英文名称】Oseltamivir Phosphate Capsules【汉语拼音】Lin Suan Ao Si Ta Wei Jiao Nang成份：本品主要成份为磷酸奥司他韦。化学名称：（3R，4R，5S）-4-乙酰胺-5-胺基-3（1-丙氧乙酯）-1-环己烷-1羧酸乙
2、酯磷酸盐（1：1）化学结构式：分子式：C16H28N2O4H3PO4分子量：410.4所属类别：化药及生物制品抗微生物药抗病毒药其他抗病毒药性状：本品为灰白色和浅黄色双色胶囊，内容物为白色至黄白色粉末。适应症：1用于成人和1 岁及1 岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗（磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）。2用于成人和13 岁及13 岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。规格：75mg（以奥司他韦计）。用法用量：磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。但对一些病人，进食同时服药可提高药物的耐受性。流感的治疗在流感症状开始的第一天或第二天（理想状态为36小时内）就应
3、开始治疗。剂量指导成人和青少年磷酸奥司他韦胶囊在成人和13岁以上青少年的推荐口服剂量是每次75毫克，每日2次，共5天。儿童对 1 岁以上的儿童推荐按照下列体重-剂量表服用。流感的预防磷酸奥司他韦用于与流感患者密切接触后的流感预防时的推荐口服剂量为75毫克，每日1次，至少7天。同样应在密切接触后2天内开始用药。磷酸奥司他韦用于流感季节时预防流感的推荐剂量为75毫克，每日1次。有数据表明连用药物6周安全有效。服药期间一直具有预防作用。特殊人群用药指导肾功能不全患者流感治疗：对肌酐清除率大于30毫升/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率在10-30毫升/分钟的患者，推荐使用剂量减少为每次75毫克，每
4、日1次，共5天。不推荐将磷酸奥司他韦用于肌酐清除率小于10毫升/分钟的患者和严重肾功能衰竭、需定期进行血液透析或持续腹膜透析的患者。无肾功能衰竭儿童的用药剂量资料（见【药代动力学】和【注意事项】）。流感预防：对肌酐清除率大于30毫升/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率在10-30毫升/分钟的患者推荐剂量降低为磷酸奥司他韦75毫克隔日1次或每日30毫克。不推荐用于终末期肾功能衰竭的患者，包括慢性定期血液透析、持续腹膜透析或肌酐清除率小于10毫升/分钟的患者（见【药代动力学】）。肝功能不全患者用于肝功能不全患者治疗和预防流感时剂量不需要调整（见【药代动力学】）。不良反应：临床研究经验成人治疗试验
5、在成人流感治疗的III期临床试验中，共有1887名患者参加试验，分别接受安慰剂、75毫克磷酸奥司他韦和150毫克磷酸奥司他韦治疗，报告的不良事件中发生率最高的是恶心和呕吐。症状是一过性的，常在第一次服药时发生。绝大多数的情况下没有导致患者停用研究药物。在推荐剂量下，即75毫克，每日2次，有3例患者由于恶心中途退出试验，另有3名患者因为呕吐中途退出试验。在成人III期临床试验中，一些不良事件的发生率在磷酸奥司他韦组比安慰剂组高。发生率1%的不良事件如表1所示。这些数据总结了健康的年轻人和高危患者（指流感并发症的发生风险高的人群，例如年老患者、患有慢性心脏病或者呼吸道疾病的患者）。无论是否与药物有
6、关，磷酸奥司他韦组比安慰剂组发生率高的不良反应包括恶心、呕吐、支气管炎、失眠和头晕。总的来看，高危患者中不良反应的发生率与健康成年人的发生率相似。流感预防的试验总共3434人参加了III期流感预防的试验，包括青年、成人和老年人，其中1480人服用了推荐剂量的奥司他韦75毫克、每日1次、共6周。虽然服药的时间很长，但与流感治疗的试验相比不良事件的发生率相似（见表1）。在流感预防的试验中下列不良事件的发生率在服用磷酸奥司他韦组高于安慰剂组，也高于流感治疗试验中相应的不良事件发生率：疼痛、流涕、消化不良和上呼吸道感染。但是这些不良事件在磷酸奥司他韦组和安慰剂组的相差不到1%。老年人在服用磷酸奥司他韦
7、和安慰剂的安全性方面与年龄较小的人群相比差别无临床意义。儿童中的治疗试验在奥司他韦治疗流感的III期临床试验中，共有1032名1-12岁患儿参加试验，包括698名无基础疾病的1-12岁患儿和334名有哮喘病史的6-12岁患儿。共有515名儿童接受了奥司他韦口服混悬液治疗。患儿中发生率1%的不良事件如表2所示。报告发生率最高的不良事件是呕吐，其他比较常见的不良事件是腹痛、鼻衄、耳痛和结膜炎。这些不良事件一般只出现一次，继续服药也可缓解，大多数情况下不会导致停止治疗。上市后经验皮肤和皮下组织改变：有极少病例报告出现发红（皮疹），皮炎和大疱疹。肝脏和胆道：有极少病例报告有流感样疾病的患者出现了肝炎和
8、肝酶升高。精神/神经系统：使用达菲的流感患者，特别是儿童和青少年中，有惊厥和谵妄（包括如：意识水平改变，混乱，行为异常，妄想，幻觉，精神激动，焦虑，梦魇等症状）的报道。极少数情况下，这些事件会导致意外伤害。尚不清楚达菲是否为导致这些事件的原因。在未服用达菲的流感患者中也有此类神经精神病学事件的报道。有个案报道出现了胰腺炎、血管性水肿、喉部水肿、支气管痉挛、面部水肿、嗜酸粒细胞升高、白细胞下降和血尿。胃肠道病症：观察到极少病例在用药后出现胃肠道出血。特别是出血性大肠炎，有报道显示当感冒病程缓解或中断达菲治疗时，病症有所消退。禁忌：对本品的任何成分过敏者禁用。注意事项：1在无磷酸奥司他韦颗粒剂可用
9、的情况下，可用达菲胶囊配制急用口服混悬剂。以下方法仅用于紧急情况，不得为了方便或在可购买到食品药品监督管理局批准上市的磷酸奥司他韦颗粒的情况下使用本方法配制混悬剂。在无磷酸奥司他韦颗粒可用的情况下，不能吞咽胶囊的成人、青少年或儿童可通过打开胶囊将其内容物与少量（最多1 茶匙）适宜甜味食品混和掩盖苦味的方法获取合适剂量的磷酸奥司他韦，甜味食品有如巧克力糖浆、低糖巧克力糖浆、玉米糖浆、焦糖酱以及红糖水。应在充分混和后将全部混和物给病人服用。混和物配制后应立即吞服。混和物配制指导：对于需要30-60 mg 剂量的病人，请按下述方法操作以保证剂量的准确性。(1) 在一个小碗上方手持一粒达菲75 mg
10、胶囊，小心打开胶囊，将其中的粉末倒入碗中。(2) 用刻度注射器向碗中加入5 ml 水，搅拌约2 分钟。(3) 用注射器从碗中抽取正确量的混和物。取用混和物的量根据病人体重计算，请参见下表。不必吸取未溶解的白色粉末，因为这些是非活性成分。推动注射器的活塞，将其中混和物全部注入第二个小碗中。未使用的混和物应予丢弃。(4) 推荐剂量为30 mg、45 mg 或60 mg，用于治疗时每天两次，连服5 天，用于预防时每天一次。(5) 在第二个碗中加入少量（最多1 茶匙）适宜甜味食品，与混和物混匀（掩盖苦味）。(6) 将混和物搅匀后全部给病人服用。混和物配制后应立即吞服。如果碗中有混和物剩余，用少量水冲洗
11、后给病人喝下。对于需要75 mg 剂量的病人，请按下述方法操作。(1) 在一个小碗上方手持一粒达菲75 mg 胶囊，小心打开胶囊，将其中的粉末倒入碗中。(2) 加入少量（最多1 茶匙）适宜甜味食品，与混和物混匀（掩盖苦味）。(3) 将混和物搅匀后全部给病人服用。混和物配制后应立即吞服。如果碗中有混和物剩余，用少量水冲洗后给病人喝下。每次需要服药时，请重复上述操作。2自磷酸奥司他韦上市后，陆续收到流感患者使用磷酸奥司他韦治疗发生自我伤害和谵妄事件的报告，大部分报告来自日本，主要是儿科患者，但磷酸奥司他韦与这些事件的相关性还不清楚。在使用该药物治疗期间，应该对患者的自我伤害和谵妄事件等异常行为进行
12、密切监测。3尚无证据显示磷酸奥司他韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。4奥司他韦对1 岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定。5奥司他韦对13 岁以下儿童预防流感的安全性和有效性尚未确定。6在健康状况差或不稳定必须入院的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚无资料。7在免疫抑制的患者中奥司他韦治疗和预防流感的安全性和有效性尚不确定。8在合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者中奥司他韦治疗流感的有效性尚不确定。这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别。9磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗。磷酸奥司他韦的使用不应影响每年接种流感疫苗。磷酸奥司他韦对流感的预防作用仅在用药时才具有。只有在可靠
13、的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染后才考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感。10对肌酐清除率在10-30 毫升/分钟的患者，用于治疗和预防的推荐剂量应做调整。磷酸奥司他韦不推荐用于肌酐清除率小于10 毫升/分钟的患者，和严重肾功能衰竭需定期进行血液透析和持续腹膜透析的患者（见【药代动力学】和【用量用法】）。11无肾功能衰竭儿童的药物剂量的资料。12没有观察到药物对患者驾驶车辆或者操纵机械的能力产生影响。但是必须考虑流感本身可能造成的影响。13使用达菲的流感患者，特别是儿童和青少年中，曾有惊厥和谵妄等类似神经精神病学事件的报道。极少数情况下，这些事件会导致意外伤害。尚不清楚达菲是否为导致这些
14、事件的原因，在未服用达菲的流感患者中也有该类事件的报道（见【不良反应】上市后经验）。应对患者的异常行为征兆进行密切观察，特别是对儿童和青少年。孕妇及哺乳期妇女用药：妊娠对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，没有观察到药物具有致畸性。在3项大鼠分娩前后的研究中给予母鼠中毒剂量的磷酸奥司他韦，有2项研究出现未断奶幼鼠的生长迟滞，产程也延长。在对大鼠进行的生育和生殖毒性研究中，所采用奥司他韦的剂量没有对大鼠生育能力产生影响。大鼠和家兔的胚胎所接受的药物暴露量约为母鼠、母兔的15-20%。对于妊娠妇女服用磷酸奥司他韦治疗目前尚无足够的数据，因此不可能评价磷酸奥司他韦导致胎儿畸形或胎儿毒副反应的潜在可能性。
15、因此只有在预期利益大于潜在危险时妊娠妇女才可服用磷酸奥司他韦。哺乳对哺乳期大鼠，奥司他韦和其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）可从乳汁中分泌。目前尚不知奥司他韦和其活性代谢产物会不会从人乳中分泌。由动物试验数据初步推断，估算人乳中每日约有0.01毫克奥司他韦，0.3毫克活性代谢产物。因此只有在对哺乳母亲的预期利益大于对婴儿的潜在危险时才可服用磷酸奥司他韦。儿童用药：用药剂量参见【用法用量】。磷酸奥司他韦对1岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。老年用药：用于老年患者治疗和预防时剂量不需要调整（见【药代动力学】）。药物相互作用：0. 与流感疫苗的相互作用：尚无磷酸奥司他韦和减毒活流感疫苗相互作用的评估。但由于两者之间可能存在相互作用，除非临床需要，在使用减毒活流感疫苗两周内不应服用磷酸奥司他韦，在服用磷酸奥司他韦后48 小时内不应使用减毒活流感疫苗。因为磷酸奥司他韦作为抗病毒药物可能会抑制活疫苗病毒的复制。三价灭活流感疫苗可以
