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1、第十三章自身免疫与器官移植从前面的章节我们已经了解到获得性免疫应答是宿主抵抗外来感染的重要防御机制，对维持机体的健康起着重要的作用。但不幸的是，有时获得型免疫应答清除的抗原不是感染原的，此时往往引起严重疾病。这种免疫应答与针对感染原的获得性免疫在机制方面基本相同，所不同的只是抗原。在第十二章，我们介绍了环境中的抗原是如何引起过敏性疾病和其他超敏反应的。这一章，我们将介绍针对这两类特别重要的抗原所产生的免疫应答：一类是针对自身组织抗原的自身免疫（autoimmunity），这种免疫应答会导致以组织损伤为特点的自身免疫病（autoimune diseases）；第二类是针对移植器官的免疫应答，即移
2、植排斥（graft rejection）。我们将进一步探讨这些疾病的发展进程，以及导致这些不良获得性免疫应答的机制。自身免疫直接针对自身抗原 自身免疫病是针对自身抗原的获得性免疫反应。针对外来抗原的获得性免疫反应的正常效应是清除外来抗原。例如，杀伤性T细胞清除病毒感染的细胞，可溶性外来抗原形成抗原抗体复合物后被单核巨噬系统（如巨噬细胞）清除。但是，当自身抗原引发获得性免疫反应后，由于免疫效应系统不可能将这些自身抗原完全清除，就会产生持续的免疫反应，引起组织的慢性炎症损伤，这种损伤甚至有可能是致死性的。自身免疫引起组织损伤的机制与保护性免疫和高敏反应在本质上是相同的。表13.1列出了几种常见的自
3、身免疫病。我们知道获得性免疫反应是由抗原特异性T细胞激活的，而自身免疫反应的激活也是如此。由此，自身抗原特异性T细胞就会直接或间接地引起组织损伤：细胞毒性T细胞和TH1异常激活的巨噬细胞直接引起广泛的组织损伤；异常的T辅助细胞可使自身反应性T细胞产生自身抗体。自身免疫是T细胞和B细胞受体高度多样性的结果，这种高度多样性确保它们可识别几乎所有的病原体。虽然在成熟过程中，大多数与自身抗原高亲和力的受体被清除，但仍有一些低亲和力的自身抗原反应性受体被保留下来。虽然现在还不清楚自身免疫是怎么发生的，但是环境因素和遗传因素，尤其是MHC的基因型非常重要。一过性的自身免疫广泛存在，但是只有持续的自身免疫引
4、起组织损伤后才有临床意义。在这一部分，我们将探究自身免疫的类型以及它引起组织损伤的机制。在本章的最后一节，我们将探讨自身免疫耐受缺失和自身免疫反应启动的机制。根据免疫病理机制对自身免疫病进行分类症状自身抗原结果型超敏反应：针对膜表面或基质抗原的抗体自身免疫性溶血性贫血Rh血型抗原，I抗原由补体及FcR阳性的巨噬细胞导致红血细胞破坏，贫血Goopasture氏综合症血小板整合素，Gpb:a异常出血寻常性天疱疮上皮钙粘蛋白表皮内大疱急性风湿热链球菌细胞壁抗原，与心脏肌肉组织交叉反应的抗体关节炎，、心肌炎，心脏瓣膜瘢痕型超敏反应：免疫复合物介导的疾病原发性冷球蛋白血症类风湿因子，IgG复合物（伴或不
5、伴有丙型肝炎病毒抗原）系统性血管炎系统性红斑狼疮DNA、组蛋白、核糖体、snRNP、scRNP肾小球肾炎、血管炎、皮疹类风湿性关节炎类风湿因子IgG复合物关节炎型超敏反应：T细胞介导的免疫疾病胰岛素依赖性糖尿病胰岛-细胞抗原-细胞破坏类风湿性关节炎不明的关节腔滑液抗原关节炎症及损毁实验性变态反应性脑脊髓膜炎、多发性硬化髓鞘碱性蛋白、脂蛋白、髓鞘少突细胞糖蛋白脑组织CD4 T细胞浸润、瘫痪图13.1根据组织损伤的机制对自身免疫病的分类可以采用超敏反应相同的分类方法，即根据免疫应答的类型和引起组织损伤的机制对自身免疫病进行分类。超敏反应的免疫病理机制见图12.2，而由IgE介导的I型超敏反应不会引
6、发自身免疫病。另外有些自身免疫病其抗原是细胞表面受体，由于改变了信号通路而致病（见后面的图13.11）。有些免疫病理机制可以涉及到许多自身免疫病。如在类风湿性关节炎中，涉及多个免疫病理机制。13-1 特异性针对自身抗原的获得性免疫应答可以引起自身免疫病在免疫学研究早期，人们就发现具有强大防御功能的免疫系统如果针对自身抗原发生反应，可以引起严重的组织损伤；Ehrlich称这种反应为可怕的自身中毒症（horror autotoxicus）。正常个体不会持续地针对自身抗原产生获得性免疫反应。一过性自身免疫虽然也会引起组织损伤，但极少引起严重的组织损伤。尽管自身免疫耐受是一种普遍规律，但某些个体确实有
7、针对自身组织的获得性免疫反应持续存在，从而发生Ehrlich所预言的严重组织损伤。用遗传易感性实验动物做研究，如果将遗传背景相同动物的组织与强烈的免疫佐剂（含有细菌，见附录，A-4）混合免疫同类动物，即能引起自身免疫病。该研究奠定了人们认识自身免疫的基础，即自身免疫是针对自身抗原的特异性获得性免疫反应。在人类，自身免疫病是自发的，也就是说，我们不知道什么原因引发自身免疫，导致自身免疫病发生。有研究表明，某些自身免疫病，如在本章最后我们提到的风湿热，可能是由外来的感染源引起的。但是更多的自身免疫病，特别是实验动物模型，是由自身免疫功能失调引起的，没有明显感染因素的参与。13-2 自身免疫病分为器
8、官特异性和系统性两类目前，由于对发病机制缺乏了解，因此对疾病分类存在很多缺陷，自身免疫病的分类尤其如此。根据免疫反应累及的部位，可以将自身免疫病分为两类，即器官特异性自身免疫病和系统性自身免疫病。前者的病变局限于某一特定的器官，而后者则同时累及机体的多个组织与器官。例如，主要影响甲状腺的Hashimoto氏甲状腺炎（慢性甲状腺炎）与Graves氏病（毒性弥漫性甲状腺肿），以及仅影响胰腺组织的胰岛素依赖性糖尿病（IDDM），它们都属于器官特异性自身免疫病；而系统性自身免疫病，如系统性红斑狼疮(SLE)与原发性干燥综合征（Sjgrens综合征），表现为机体的多个器官如皮肤、肾脏、脑等同时受累。引发
9、这两类自身免疫病的自身抗原本身就是器官特异性的或系统性的。例如，Graves氏病是针对甲状腺组织的甲状腺刺激激素（TSH）受体产生抗体，Hashimoto氏甲状腺炎是针对甲状腺的过氧化酶，I性糖尿病是针对胰腺的胰岛素。系统性自身免疫病，如系统性红斑狼疮，在血循环中存在抗核抗体以及抗RNA剪切体的抗体，相应的抗原存在于几乎所有的有核细胞。器官特异性自身免疫病与系统性免疫性疾病的发病机制可能不同，这也许是自身免疫病分类的生物学基础。此外，这类疾病存在个体和家族聚集性，也从另外一个角度证明这种分类的正确性。器官特异性自身免疫病可以以不同形式发生于同一个体，如我们经常发现病人同时患有自身免疫性甲状腺病
10、与自身免疫性白癜风。同样，系统性红斑狼疮与原发性干燥综合征（Sjgren氏综合征）也可同时发生于一个患者或同一家族的不同成员。自身免疫病的聚集倾向有助于对它们进行进一步分类，每一亚类都有不同的发病机制。图13.2是自身免疫病常用的亚类分型表。通过该表可以看出器官性和系统性的分类不是绝对的，例如自身免疫性溶血性贫血即可局限于一个特定的器官，也可以与系统性红斑狼疮并发而作为系统性自身免疫病的一部分。从理论上说，每个人都有罹患自身免疫病的可能，但实际上自身免疫病只存在于某些易感人群。下面我们首先讨论自身免疫病的易感因素。器官特异性自身免疫病型糖尿病Goopastures综合症多发性硬化Graves病
11、Hashimotos甲状腺炎自身免疫性Addisons病白癜风重症肌无力系统性自身免疫病类风湿性关节炎硬皮病系统性红斑狼疮原发性Sjogrens综合症多发性肌炎图13.2根据“器官特异性”和“系统性”对常见的自身性免疫病分类有聚集倾向的自身免疫病被列在同一方框。所谓聚集倾向是指几种自身免疫病影响同一个人或同一家族的不同成员。不是所有的自身免疫病都可这样归类。例如，自身免疫性溶血性贫血即可独立发生又可与系统性红斑狼疮（SLE）并发。13-3 环境因素和遗传因素，特别是MHC基因影响自身免疫病的易感性通过对家族性自身免疫病，特别是双胞胎自身免疫病的研究，可以发现遗传易感基因。最常用的方法是半定量比
12、较单卵受精与双卵受精的双胞胎罹患自身免疫病的几率。也就是说，如果某一自身免疫病在两种双胞胎人群中发病机会都很高，那么该病可能与他们的周围环境和遗传背景都有关。但是，如果单卵受精双胞胎人群发病几率明显高于双卵受精者，那么遗传因素可能比环境因素更重要。目前，对多种自身免疫病（如IDDM、类风湿性关节炎、多发性硬化病和SLE等）的研究都在进行。在发病的双胞胎人群中，有20%的单卵双胞胎同时发病，而双卵双胞胎人群的发病率却不足5%。有研究者用同样的方法比较糖尿病患者同胞人群与一般人群的糖尿病的发病率，虽然家庭成员的相同生活环境也是发病的一个因素，但两者的差异也能反映遗传因素在疾病发生过程中的作用。对双
13、胞胎和家族性自身免疫病研究显示，环境因素与遗传因素在该类疾病的起始过程起着重要的作用。另外发现，有些品系的小鼠几乎都会发生自发的或实验诱导的自身免疫病，而其它品系的小鼠则不存在这种现象。这些发现促使人们去努力寻找自身免疫病的易感基因。目前，大家一致认为自身免疫病与MHC基因型有关。图13.3显示了自身免疫病与人白细胞抗原（HLA）基因型的关系。大多数自身免疫病与MHC II类分子的等位基因型有关。个别情况下，也与MHC I类分子的等位基因型有关。HLA血清型与自身免疫病易感性的关系疾病HLA等位基因相对危险性性别比（：）强直性脊柱炎B2787.40.3急性前房黑色素炎B27100.5Goodp
14、asture综合症DR215.91多发性硬化DR24.810Graves病DR33.745重症肌无力DR32.51系统性红斑狼疮DR35.81020IDDMDR3/DR4杂合子251类风湿性关节炎DR44.23寻常性天疱疮DR414.41Hashimotos甲状腺DR53.245图13.3HLA血清型、性别以及自身免疫病易感性之间的关系自身免疫病HLA等位基因的相对危险度是指自身免疫病HLA等位基因携带者数除以预期的该人群中HLA等位基因携带者数。该人群中预期的HLA等位基因携带者数目根据一般人群中HLA等位基因出现的频率计算，实际上是与HLA-DQ等位基因有关，后者与DR基因密切相关，这不能
15、用血清学方法检测到。有些自身免疫病有明显的性别差异，提示性激素参与该病的病理过程。与此相一致的是，性别差异的比例在初潮后与绝经前这个年龄段最大。最初，自身免疫病与MHC基因型的关系是通过比较患病人群与正常人群中不同等位基因的出现频率来确定。通过这种方法发现了IDDM与等位基因HLA-DR3和HLA-DR4有关（见图13.4）。使用同样的方法也证明了MHC II类分子的等位基因HLA-DR2对IDDM具有显性保护作用，即在含有HLA-DR2等位基因的个体，即使有其它易感基因的存在，也极少发生糖尿病。另一种确定MHC基因在自身免疫病中是否重要的方法是研究患者的家属，结果发现两个同胞罹患同一种自身免疫病的几率远远高于预期，因为他们有着相同的MHC单倍型（haplotypes）（见图13.5）。健康对照图糖尿病图图13.4IDDM的易感性与HLA基因型的关系通过血清学分析表明，糖尿病人群的HLA基因型（下图）与正常人群（上
