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1、几丁聚糖及其衍生物的医学功能研究综述几丁聚糖（学名）又叫甲壳质、几丁质、蟹壳素等，是自然界唯一存在的碱性多糖，化学名（1.4）-2-乙酰胺基 -2- 脱氧 -β-D 葡聚糖，是 N- 乙酰氨基葡萄糖聚合形成的高分子有机化合物，为自然界中第二大天然生物资源聚合有机物，为可食性动物纤维素，被誉为生命的第 6 要素1。广泛存在于甲壳纲节肢动物的外壳、昆虫表皮、软体动物的器官、菌类的细胞壁，资源丰富，制备工艺简单，是用之不竭的可再生资源2。近年来，随着高分子科学和生物医学工程的发展，国内、外多项实验已经证明，几丁聚糖及其衍生物具有多种作用。现综述如下。几丁聚糖最早由法国人 Braconnol
2、 于 1811 年发现，在 1991 年被国际学术界称为继蛋白质、脂类、糖类、维生素和矿物质之后的人类必需的第六大生命要素，是一种多机能性食品，作用对象不限于特定器官，对全身都可发挥作用3。人体吸收后在体内可被溶菌酶、聚糖酶、卵磷脂和酸性水溶液降解成具有不同生理功能的低分子降解产物，分别为 6 个葡萄糖胺分子的几丁寡糖、葡胺糖、N乙酰基葡胺糖。6 个葡萄糖胺聚合体，能捆绑阳离子聚合体呈凝胶状，吸引人体各种不带负电荷的蛋白聚糖类、毒素等，从而解毒排毒；吸附人体内带负电荷的脂肪，妨碍脂肪的吸收；与胆汁酸结合，影响脂类乳化，减少吸收而降低血脂，降低血小板粘附率、具有潜在的抗动脉粥样硬化作用。在体内的
3、几丁聚糖结构上胺基（-NH2）的邻位为羟基（-OH），能与人体内重金属，如砷、镉、钴、汞、铅及放射性元素等形成络合物随粪便排出，具有解毒的功能，可做体内重金属的排泄剂，吸附氯离子随粪便排出，有效防止高血压4。最终降解产物葡胺糖为碱性物质，能中和肌肉活动代谢产生的二氧化碳，使体液和血液维持在弱碱性（pH=7.4 左右），降低酸性环境引起的各种疾病；N 一乙酰基葡胺糖是构成透明质酸的基本单位，水解产物能刺激迷走神经，使细动脉扩张，食用会改善腰酸背痛。几丁聚糖进入胃内，可中和胃酸，抑制胃蛋白酶分泌，增加胃黏膜血流量，胃内可形成一层具有保护和修复作用的保护膜，对胃溃疡的治疗，防癌变都有作用。几丁聚糖及
4、其衍生物具有很强的清除人体内自由基及抗氧化作用5，可清除有活性氧自由基）、活性氮自由基等过度堆积对组织器官的损害，活化肌体细胞，增强人体免疫功能。1 几丁聚糖及其衍生物的安全性能实验研究随着高分子科学和生物医学工程的发展，几丁聚糖在医学领域作用的研究日益增多，已有试验证实了它的药理作用和安全性6。几丁聚糖是几丁质脱乙酰基产物，基本单位是葡萄糖胺，是人体透明质酸和细胞膜的组成物质，也是构成人体重要物质之一，因此，对人体具有良好的亲和性，不产生排斥反应，无任何毒副作用7，是目前发现的自然界中唯一带正电荷的碱性安全可靠的天然生物活性多糖，无免疫原性，无毒性、无刺激性、无热原反应、不溶血、无致突变及致
5、死性等特性8，同时具有一定的机械强度，易塑性，成膜性，良好的生物相容性、生物可降解性9，在体内可被溶菌酶、聚糖酶、卵磷脂和酸性水溶液降解成 6 葡萄糖胺分子的几丁寡糖，100被吸收利用，是一种安全可靠的天然生物活性多糖，可广泛应用于医药领域。几丁聚糖具有优良的组织相容性、无生物排斥性、不引起过敏反应，是优质的医用敷料及组织工程材料，可用在抗菌消炎、伤口愈合、止血材料等方面。2 几丁聚糖及其衍生物抑菌作用国内、外学者研究证明，几丁聚糖及其衍生物具有良好的抗细菌及抗真菌活性，广谱抑制细菌和霉菌10。有研究表明当壳聚糖质量浓度为 6 g/L 时，约有 50%革兰氏阴性菌被抑制，当质量浓度为 10 g
6、/L时，抑菌率达 60%100%。对革兰氏阳性菌及白色念珠菌的敏感性更高。研究发现11，其机理是几丁聚糖及其衍生物进入菌体细胞内，吸附结合一些带负电的细胞质，扰乱菌体细胞的正常生理代谢，使细菌死亡，从而抑制细菌生长及杀菌。对霉菌的抑制作用主要机理认为几丁聚糖为聚阳离子，能与细菌表面产生的酸性物质如脂多糖、磷壁质酸、荚膜多糖、蛋白质等相互作用，使菌膜功能发生紊乱。3 提高机体免疫力作用大量研究发现几丁聚糖对机体的体液免疫和细胞免疫都有促进作用12。几丁聚糖进入体内其正电荷能与巨噬细胞、T淋巴细胞表面的负电荷相互吸引，趋化白细胞和巨噬细胞，增强其吞噬功能和水解活性，刺激产生淋巴因子和炎性介质，激发
7、这些免疫细胞向 B 细胞发出指令，产生各种免疫球蛋白，细胞因子。同时高分子几丁聚糖可刺激皮肤成纤维细胞产生白介素-8，刺激脐静脉内皮细胞产生白介素 -1、白介素-6、白介素 -8 和 TNF-α 等，低分子几丁聚糖则产生补体效应，促进机体对 NK 细胞、巨噬细胞、单核细胞、B 细胞和 T 细胞的调节作用，不仅能激活吞噬细胞及刺激产生单核细胞激活因子，还能刺激 T淋巴细胞的分化增殖，提高 NK 细胞活力，诱导白细胞介素 -1、白介素 -2 的产生，促进巨噬细胞的吞噬能力，即增强机体非特异性免疫功能，促进脾脏抗体生成细胞的能力，增强刀豆蛋白 A 诱导的淋巴细胞增殖从而增强机体的细胞免疫
8、应答和体液免疫应答13。4 凝血作用几丁聚糖本身是一种止血剂14。其凝血机理是带正电荷的几丁聚糖链上的氨基与细胞表面带负电荷的神经氨酸残基的受体发生相互作用，促进血小板的聚集，激活凝血系统，交联红细胞形成血块，在止血的同时，还能阻止纤维蛋白束的形成和结缔组织细胞的增殖，基于此特性，可制成创伤包扎的外用绷带。5 促进皮肤组织修复作用大量研究发现，几丁聚糖能促进伤口愈合，是很好的伤口愈合剂。机理是它们的降解产物 N 一乙酰胺基一 D 一葡糖胺是表皮细胞生长增殖的必需营养物质，具有促进上皮细胞生长、抑制成纤维细胞生长的功能，从而使皮肤瘢痕小、弹性好。大量动物实验研究证明，用几丁聚糖制成的生物液体敷料
9、在治疗创伤、烧伤、烫伤的疗效优于常规疗法，可抗菌消炎，减轻痛疼，促进上皮细胞的再生，加速细胞增殖和组织重塑，促进伤口创面愈合，且不易脱水收缩、可防止腹膜粘连、术后关节粘连等。在用于各种伤口感染、大面积烧伤、烫伤、指端损伤和肉芽创面的治疗，都取得了理想效果，无感染、无变态反应15。徐少骏等研究证实了几丁聚糖具有促进伤口愈合作用，诱导新生血管向创面蔓延、长入，形成类似真皮的结缔组织，其与表皮结合，可较好地修复全层皮肤缺损的创面，明显促进创面愈合16。沈雁研究的表皮干细胞（ESC）培养中发现，几丁聚糖膜可以作为表皮干细胞的培养载体，两者有较好的生物相容性，表皮干细胞在几丁聚糖膜上培养 24 周时，肉
10、眼可见棋盘样增殖细胞集落，显微镜下见大量表皮干细胞在纤维上增殖。将表皮干细胞与几丁聚糖膜共同培养，初步构建出具有完整表皮、真皮、皮肤附属器的功能健全的人工皮肤，为大面积创面愈合带来新的希望17。另外用几丁聚糖制作的人造皮肤，在整形外科手术中取得了非常好的效果18。其优点是：密着性好，便于表皮细胞长入，可镇痛止血，促进伤口愈合。目前，利用高质量的几丁聚糖制成的人造皮肤，人造血管、无纺布、医用纤维、医用纸及粘胶带、手术缝合线、血液透析膜、骨骼修复材料等外科敷料已得到大量应用。6 几丁聚糖在眼表组织工程中的应用：几丁聚糖作为一种天然的生物材料，能被人体吸收，与人体的组织器官及细胞有良好的生物相容性、
11、生物可降解性，细胞毒性低、无免疫原性，且亲和性好，安全性高，在眼组织工程中的研究也取得了一些进展。大量研究发现19，几丁聚糖具有促进上皮细胞生长和抑制成纤维细胞生长的性质，通过调节细胞的生长，对结膜瘢痕形成和睑球粘连均具有抑制作用，能促进角膜上皮的愈合，抑制纤维细胞的活性，诱导胶原的有序排列，在临床上可用来预防组织粘连。Chen20等利用胶原 - 几丁聚糖透明质酸钠复合材料制成兔角膜细胞的培养基板，在上面分别培养角膜上皮细胞、角膜内皮细胞和角膜基质细胞。研究发现该复合材料与角膜具有较好的生物相容性，能逐渐被角膜降解和吸收。Liang 等21的研究小组用羟丙基几丁聚糖、明胶和硫酸软骨素制成供角膜
12、内皮细胞生长的载体膜片，观察细胞在该膜片上的生长和粘附情况，说明该载体膜片有望成为角膜组织再生中的一种新型支架。Yeh 等22发现几丁聚糖膜可作为牛角膜上皮细胞的培养载体，该膜无毒性，并能使细胞正常生长，从而推测几丁聚糖膜可成为角膜组织工程的支架材料用于眼表疾病的诊治。Rafat23用聚乙二醇和碳化二亚胺交联胶原一几丁聚糖混合液，制备出一种新型混合水凝胶用于角膜组织工程，该研究为几丁聚糖在角膜组织工程中的应用提供了又一可靠依据。7 几丁聚糖在骨骼关节修复方面的应用关节软骨为透明软骨，是单一的结缔组织，成年后缺乏血供及未分化的细胞，损伤后自身修复能力差。现在常用的关节清理、关节置换以及各种校正肢
13、体力线的截骨术等针对症状、缓解疼痛、恢复功能的疗效不理想。随着细胞生物学、分子生物学以及组织工程等新兴学科的兴起，人们尝试采用通过生物学方法修复关节软骨缺损，从而找出一种根本性的解决方案24，25，井波等人将高黏度几丁聚糖水凝胶与异体脱钙骨基质颗粒复合治疗，评估修复兔膝全层软骨缺损的效果，认为是一种较好的软骨修复材料。近年来几丁聚糖作为组织工程支架的研究，发现几丁聚糖支架在活组织细胞内能够保持较好的活性，拥有较好的生物相容性和组织相容性和可降解性、较强亲水性，对细胞有较好的吸附作用，能促进组织细胞在材料上的分裂增殖和生长。骨髓间质干细胞在几丁聚糖支架的黏附生长，从而促进骨骼组织细胞再生修复26
14、。临床研究表明27，几丁聚糖及其衍生物能够抑制机体软骨细胞和滑膜细胞产生 PGE2、MMP、NO，而阻止 IL-1β 介导的基质降解与细胞凋亡，抑制IL-lβ 介导的关节软骨退化，阻断骨关节炎病理恶性循环，减缓疾病的发展，促使软骨修复，恢复关节功能，抗菌消炎止痛，对治疗膝、髋骨关节炎及其它各处关节炎有积极作用，有效率为 92.5，明显提高病人生活质量。8 几丁聚糖的抗肿瘤作用机体的免疫系统具有免疫防御、免疫平衡、免疫监视功能。免疫监视功能是机体对抗癌瘤的主要机制，随时监视及消除机体产生的突变细胞，如果这一功能失调或缺陷，突变细胞可演变成恶性肿瘤。现在常用的抗癌药物绝大多数属
15、于细胞毒物质，在杀伤癌细胞的同时对正常细胞的伤害也很大。用几丁聚糖材料研制的具有缓、控、释的抗癌药物，可减少药物对机体的毒副作用。国外曾有报道用几丁聚糖、肝素、脂类物质来研制新的抗癌药物28。有关资料认为29，几丁聚糖抑制肿瘤的作用机制：一是几丁聚糖具有增强机体免疫活性的功能，提高机体免疫力，在体内能直接活化巨噬细胞、自然杀伤细胞（NK 细胞）等、攻击肿瘤细胞。二是能抑制肿瘤组织中毛细血管内皮细胞的扩散，从而对肿瘤的防治起到一定的疗效。三是抑制癌毒素，癌细胞增殖时释放的癌毒素，能引起贫血，食欲减退，身体消瘦。癌症的放、化疗除能杀死癌细胞外，也能造成正常细胞的损伤，致使机体免疫力下降，同时辐射产生有毒性的30羟自由基（OH-）和超氧自由基（
