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1、上海普济医疗器械制造有限公司注射用水(纯化水)检验指导书文件编号: PJ/JG-001版本：B修改状态：0受控状态：发布日期：实施日期：编写: 校对: 核准: PJ/JG-001 注射用水（纯化水）检 验 指 导 书 B/0第 1 页 共 16 页1、 引用标准中华人民共和国药典 2010 年版、GB14233.2-2005、GB14233.1-20082、 检测仪器a)恒温水浴锅：b)干烤箱:c)恒温培养箱：d)电子天平：e)PH 计：f)霉菌培养箱：3、 检查要求及检测规程3.1 性状取适量本品，置试管中，目视观察应为无色澄明液体，无臭、无味。3.2 酸碱度测定3.2.1 纯化水: 取本品
2、 10ml，加甲基红指示液 2 滴，不得显红色，另取 10ml，加溴麝香草酚蓝指示液 5 滴，不得显蓝色。3.2.2 注射用水:取本品 100mL,加饱和氯化钾溶液 0.3mL, 按 PJ/SG026-011 1/0pHS-3C 型酸碱度计操作规程测定供试溶液的 PH 值，记录检测结果。正常范围应为 5.07.0。3.3 硝酸盐1) 取 30mL 试管两只。其中 1 支加本品 5ml，作为测定管；另 1 支中加标准硝酸盐溶液 0.3mL，加无硝酸盐的水 4.7mL，作为标准管。2) 置两管于冰水浴中冷却，向两试管中各加入 10%氯化钾溶液 0.4mL 与0.1%二苯胺硫酸溶液 0.1mL，摇匀
3、。缓缓滴加硫酸 5ml，摇匀，将两支试管于50水浴中放置 15 分钟。3) 比较两管的颜色，样品管不得比标准管更深。 （0.000 006%） 。3.4 亚硝酸盐1) 取 30mL 试管两只，其中一管加入本品 10mL，作为测定管；另一管加入标准亚硝酸盐溶液 0.2mL，加无亚硝酸盐的水 9.8mL，作为标准管。2) 向两管中都加入对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1100）1mL 与盐酸萘乙二胺溶液（0.1100）1mL。3) 比较两管的颜色，样品管不得比标准管更深。 （0.000 002%）3.5 氨纯化水取两支 50ml 纳氏管，其中一管加入 50ml 本品，作为测定管；另一管加氯化氨溶液（浓
4、度 31.5g/ml）1.5ml，加无氨水 48ml，作为标准管。2)向两管中加入碱性碘化汞钾试液 2ml，放置 15 分钟。3)比较两管颜色，测定管不得比标准管更深（0.000 03%） 。1.1 注射用水氨检验：PJ/JG-001 注射用水（纯化水）检 验 指 导 书 B/0第 2 页 共 16 页1)取两支 50ml 纳氏管，其中一管加入 50ml 本品，作为测定管；另一管加氯化氨溶液（浓度 31.5g/ml）1.0ml，加无氨水 48ml，作为标准管。2)向两管中加入碱性碘化汞钾试液 2ml，放置 15 分钟。3)比较两管颜色，测定管不得比标准管更深（0.000 02%） 。4 二氧化
5、碳1)取本品 25ml，置 50ml 具塞量筒中，加氢氧化钙试液 25ml。2)密封振摇，放置 1 小时内不得发生浑浊。5 易氧化物1)取本品 100ml，置 250ml 三角烧瓶中，加稀硫酸 10ml，置电炉上煮沸。2)煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.1ml，再煮 10 分钟。目视观察，粉红色不得完全消失。6 重金属1)取两支 100ml 纳氏管，其中一管加入 50ml 本品，作为测定管；另一管加入标准铅溶液 1.5ml，作为标准管。2)向两管中各加水 18.5ml，蒸发至 20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液（PH3.5）2ml 与水适量至 25ml，加硫代乙酰胺试液 2ml，
6、摇均，放置2 分钟。3)比较两管的颜色，测定管不比标准管更深。 （0.000 03%）7 不挥发物1)把 100ml 蒸发皿放入烘箱中，调节温度为 105，两小时后取出迅速放入干燥器中，冷却后称重。再放入烘箱中，调节温度为 105，一小时后取出迅速放入干燥器中，冷却后称重。一直到恒重（即连续两次称量的差值小于 0.3mg） 。2)取 100ml 本品于蒸发皿中，在水浴上蒸干。3)置蒸干后的蒸发皿于烘箱中，按照 12 1）的方法操作，干燥至恒重。4)计录检测结果，计算遗留残渣的质量，不得超过 1mg。8 细菌内毒素（注射用水）测试方法按生物测试检验规程 PJ/JG-002。每毫升内毒素应小于 0
7、.25EU。9 微生物限度7.1 注射用水：1)取样口经 75%酒精消毒，排放约 1 分钟，用无菌接收瓶按无菌操作方法取水样 500ml 左右。分别取 200ml 注射用水，用 0.45m 的滤膜过滤，用无菌镊子夹取滤膜，分别将滤膜放于经检查无菌的营养琼脂、及玫瑰红钠琼脂培养平板上，倒置，细菌于 3035培养 48 小时，霉菌及酵母菌培养置 2025恒温培养箱中，培养 72 小时。计算每 100ml注射用水菌落数。同时用培养基做 2 个空白平板作为阴性对照。PJ/JG-001 注射用水（纯化水）检 验 指 导 书 B/0第 3 页 共 16 页2)注射用水细菌、霉菌和酵母菌总数每 100ml
8、不得超过 10 个。14.2 纯化水1) 取 1ml 纯化水，按 14.1 1）方法操作。2) 纯化水细菌、霉菌和酵母菌总数每 1ml 不得超过 100 个。10 取样批及取样量取样批：每周检测一次 取样量:1500ml细菌、霉菌及酵母菌计数计数方法的验证当建立药品的微生物限度检查法时，应进行细菌、霉菌及酵母菌计数方法的验证，以确认所采用的方法适合于该药品的细菌、霉菌及酵母菌的测定。若药品的组分或原检验条件发生改变可能影响检验结果时，计数方法应重新验证。验证时，按供试液的制备和细菌、霉菌及酵母菌计数所规定的方法及下列要求进行。对各试验菌的回收率应逐一进行验证。菌种PJ/JG-001 注射用水（
9、纯化水）检 验 指 导 书 B/0第 4 页 共 16 页验证试验所用的菌株传代次数不得超过 5 代（从菌种保存中心获得的冷冻干燥菌种为 0 代） ，并采用适宜的菌种保藏技术，以保证试验菌株的生物学特性。大肠埃稀菌（Escherichia coli）CMCC(B) 44 102金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）CMCC(B) 26 003枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）CMCC(B) 63 501)白色念珠菌（Candida albicans）CMCC(F) 98 001黑曲霉（Aspergillus niger）CMCC(F) 98 003菌液制备
10、接种大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌的新鲜培养物至营养肉汤培养基或营养琼脂培养基中，培养 1824 小时；接种白色念珠菌的新鲜培养物至改良马丁培养基或改良马丁琼脂培养基中，培养 2448 小时。上述培养物用 0.9%无菌氯化钠溶液制成每 1ml 含菌数为 50100cfu 的菌悬液。接种黑曲霉的新鲜培养物至改良马丁琼脂斜面培养基中，培养 57 天，加入 35ml 0.9%无菌氯化钠溶液，将孢子洗脱。然后，吸出孢子悬液（用管口带有薄的无菌棉花或纱布能过滤菌丝的无菌毛细吸管）至无菌试管内，用 0.9%无菌氯化钠溶液制成每 1ml 含孢子数 50100cf u 的孢子悬液。验证方法验证试验至
11、少应进行 3 次独立的平行试验，并分别计算各试验菌每次试验的回收率。1) 试验组 平皿法计数时，取试验可能用的最低稀释级供试液 1mlPJ/JG-001 注射用水（纯化水）检 验 指 导 书 B/0第 5 页 共 16 页和 50100cfu 试验菌，分别注入平皿中，立即倾注琼脂培养基，每株试验平行制备 2 个平皿，按平皿法测定其菌数。薄膜过滤法计数时，取规定量试验可能用的最低稀释级供试液，过滤，冲洗，在最后一次的冲洗液中加入 50100cfu 试验菌，过滤，按薄膜过滤法测定其菌数。2) 菌液组 测定所加的试验菌数。3)供试品对照组取规定量供试液，按菌PJ/JG-001 注射用水（纯化水）检
12、验 指 导 书 B/0第 6 页 共 16 页落计数方法测定供试品本底菌数。4) 稀释剂对照组 若供试验制备需要分散、乳化、中和、离心或薄膜过滤等特殊处理时，应增加稀释剂对照组，以考察供试液制备过程中微生物受影响的程度。试验时，可用相应的稀释液替代供试品，加入试验菌，使最终菌浓度为每 1ml 供试液含50100cfu，按试验组的供试液制备方法和菌落计数方法测定其菌数。结果判断PJ/JG-001 注射用水（纯化水）检 验 指 导 书 B/0第 7 页 共 16 页在 3 次独立的平行试验中，稀释剂对照组的菌回收率（稀释剂对照组的平均菌落数占菌液组的平均菌落数的百分率）应均不低于 70%。若试验组
13、的菌回收率（试验组的平均菌落数减去供试品对照组的平均菌落数的值占菌液组的平均菌落数的百分率）均不低于 70%，照该供试液制备方法和计数法测定供试品的细菌、霉菌及酵母菌数；若任一次试验中试验组的菌回收率低于 70%，应采用培养基稀释法，离心沉淀集菌法、薄膜过滤法、中和法等方法或联合使用这些方法消除供试品的抑菌活性，并重新进行方法验证。验证试验也可与供试品的细菌、霉菌及酵母菌计数同时进行。检查法计数方法包括平皿法和薄膜过滤法。检查时，按已验证的计数方法进行供试品的细菌、霉菌及酵母菌数的测定。取按验证的方法制备的均匀供试液，用 pH7.0 无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液稀释成 110、110 2、1 10
14、 3 等稀释级。1、 平皿法采用平皿法进行菌数测定时，应取适宜的连续 23 个稀释级的供试液。取供试液 1ml，置直径 90mm 的无菌平皿中，注入1520ml 温度不超过 45的溶化的营养琼脂培养基或玫瑰红钠琼脂培养基或酵母浸出粉胨葡萄糖琼脂培养基，混匀，凝固，倒置培养。每稀释级每种培养基至少制备 2 个平板。阴性对照试验 取试验用的稀释液 1ml，置无菌平皿中，注入PJ/JG-001 注射用水（纯化水）检 验 指 导 书 B/0第 8 页 共 16 页培养基，凝固，倒置培养。每种计数用的培养基各制备 2 个平板，均不得有菌生长。培养和计数 除另有规定外，细菌培养 48 小时，逐日点计菌落数
15、，一般以 48 小时的菌落数报告；霉菌、酵母菌培养 72 小时，逐日点计菌落数，一般以 72 小时的菌落数报告；必要时，可适当延长培养时间至 57 天进行菌落计数并报告。菌落蔓延生长成片的平板不宜计数。点计菌落数后，计算各稀释级供试液的平均菌落数，按菌数报告规则报告菌数。若同稀释级两个平板的菌落平均数不小于 15，则两个平板的菌落数不能相差 1倍或以上。一般营养琼脂培养基用于细菌计数；玫瑰红钠琼脂培养基用于霉菌及酵母菌计数；酵母浸出粉胨葡萄琼脂培养基用于酵母菌计数。在特殊情况下，若营养琼脂培养基上长有霉菌和酵母菌、玫瑰红钠琼脂培养基上长有细菌，则应分别点计霉菌和酵母菌、细菌菌落数。然后将营养琼脂培养基上的霉菌和酵母菌或玫
