《生长抑素与肿瘤血管关系的研究》

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1、生长抑素与肿瘤血管关系的研究生长抑素与肿瘤血管关系的研究生长抑素（SST）是在人体广泛分布的一种激素，研究表明生长抑素对生成肿瘤血管的多种因子，诸如血管皮细胞生长因子、胰岛素样因子等均有抑制作用， 所以其对肿瘤的抑制作用近年来受到人们的广泛关注。1生长抑素及其受体1. 1生长抑素及其类似物生长抑素（SSD是一种由神经分泌细胞、炎症细胞、免疫细胞产 生的调节性多肽，多种形式的生长抑素共同构成生长抑素相关肽家 族:1。天然的生长抑素在人体主要有 SST-14与SST-28两种，两者 由同一前体经蛋白水解而来， 尽管两者有相似的生物学活性， 但其 作用强度和组织学特性仍有一定差异，例如SST-14抑

2、制胰高血糖 素和胃泌素作用强，而SST-28抑制生长激素、胰岛素作用强:2, 3。SST最初从羊和猪的下丘脑中分离出来。随后发现SST在许多器官广泛表达，但主要存在于分泌腺和神 经系统，也见于大多数器官都具有的神经分泌细胞。天然的SST被组织和血液所释放的肽酶迅速灭活， 半衰期短， 只有3min,因而临床受很大的限制， 因此人们在确定了 其功能基 团结构的基础上， 系统地设计并合成了 多种生长抑素类似物， 探 索和使用的有6肽、7肽、8肽和14肽等多个系列。具有代表性的有ovctreotide （ SMS 201-995 , 奥曲 肽）、 vapreotide （ RC-160, 伐普肽）、l

3、anreotide （ BIM 23014, 兰瑞 肽）及seglitide （ MK-678，司格列肽）等。近年来， 这些多肽较多地应用于肿瘤学研究中: 4。1. 2生长抑素受体（SSTR 介导SST及生长抑素类 似物（SSTQ 的所有作用， 包括抗肿瘤作用的第一步，均涉及与 生长抑素受体结合。SSTR是G-蛋白偶联的细胞膜受体， 由5个相关基因编码的 5种受体亚型组成，即SSTR卜SSTR5 根据它们对配基亲和力 不同，分为两大类：一类为 SSTR1 和 SSTR4,另一类为 SSTR2 SSTR3 和 SSTR5 .不同的受体介导发挥不同的作用，不同的受体介导的受体后作用机制亦不同:5。

4、SSTR分布广泛，包括分泌细胞与淋巴细胞在的许多正常细胞及 肿瘤细胞都能表达SSTR绝大多数可被SST抑制的肿瘤细胞表面均 存在一种或多种 SSTR 以SSTR2最为常见。2参与调控肿瘤血管生成的因子2. 1血管生成机制血管生成是从现有血管上形成新生血管的过程，是胚胎发育、炎症、伤口愈合、缺氧性视网膜血管增殖、肿瘤生长和动脉硬化症等众多 生物学过程的基础 :6。血管生成是一个非常复杂的多步过程，包括基膜及细胞外基质降 解、皮细胞移行和增殖、细胞外基质产生、血管腔形成和新生血 管吻合成网:7。肿瘤血管生成是肿瘤细胞、血管皮细胞与其为环境相互影响 的结果，每一步都涉及到血管生长因子与血管生成抑制因

5、子之间的 调节失衡。恶性肿瘤血管生成能力强，血供丰富，减少瘤体血供也是人们治疗肿瘤的目 标之一。2. 2血管皮细胞生长因子( VEGD 及血管皮细胞 血 管形成受血管生成因子与血管生成抑制因子共同调节，血管生成的抑制与血管生成因子水平降低有关:8。肿瘤细胞分泌多种血管生成因子，刺激肿瘤血管生成。作为最主要的血管生成因子， VEGF是一种特异性皮细胞分裂 原，能增加血管通透性， 直接或间接地作用于每一个环节以促进血 管生成，成为多种肿瘤独立的预后因素:9。血管皮细胞也是血管生成过程中最重要的一环，直接抑制皮细胞的增殖， 是抗血管生成最有效的靶点。2. 3单核巨噬细胞 单核巨噬细胞可分泌多种血管生

6、成 因子、蛋白水解酶和细胞因子， 从而影响血管生成过程中周围基质 的分解、皮细胞的增殖、细胞索的形成及管道的开通等各个阶段， 参与肿瘤血管生长:10。2. 4胰岛素样生长因子-I ( IGF-I) IGF-I主要由肝细 胞分泌并受垂体生长激素调节细胞因子，同时也是一种血管生成因子，能增加人骨髓皮细胞萨 RUNX2基因mRNA和蛋白表达水平， 而离体人骨髓皮细胞萨 RUNX2的表达可袭击血管形成；抗IGF-I抗体则抑制离体人骨髓皮细胞上 RUNX2表达的激活和血管生成。这表明IGF-I可促进血管生成，抑制IGF-I,可达到抑制血管 生成的目的11。3生长抑素与各调控因子的关系3. 1生长抑素对血

7、管生成的影响近年来体、外的研究表明，生长抑素及其类似物是一类有效的抗血管生成剂12 。Danesi等AgNO3烧灼伤诱导的大鼠角膜血管生成模型， 体研 究了生长抑素抗血管生成作用， 结果发现眼球表面注射奥曲肽 10 g/d ,连续6天，角膜新生血管形成明显受到抑制， 给予40 g/d , 能减少实验诱发的鼠肠系膜新生血管形成。Koizumi等将人直肠神经分泌癌移植于裸鼠皮下，应用奥曲肽治疗6周，发现奥曲肽能够明显抑制肿瘤生长， 治疗组肿瘤组织 的微血管密度较对照组明显减少。Albini等将Kaposi肉瘤细胞皮下注入裸鼠侧腹壁， 建立移植 肿瘤模型， 治疗组皮下注射生长抑素100 g/d ,连

8、续20天，结 果发现治疗组移植肿瘤的体积较对照组明显减小，行移植肿瘤的组织学检查发现：对照组肿瘤组织有广泛的新血管生成，而治疗组肿瘤组织仅有少许的新血管生成。上述的研究显示，生长抑素及其类似物是一类有效的抗肿瘤血 管生成剂13, 14。3. 2生长抑素与VEGF及血管皮细胞关系皮细胞作为许多血管生成抑制剂的靶细胞，其移行和增殖是血管生成过程中 的重要一环。体外的研究表明，生长抑素及其类似物奥曲肽能明显抑制鼠科皮细胞HECa10的增殖,对人脐静脉皮细胞的增殖也有明显的抑制作用:15。Albini等的研究发现,生长抑素能抑制Kaposi肉瘤细胞分泌产物诱导的血管皮细胞增殖,PTP抑制剂机酸钠（va

9、nadate） 则能阻断生长抑素的抑制作用,RT 2 PCR方法证实EVC304和人脐静脉皮细胞表达SSTR 3,推测生长抑素可能通过皮细胞表面 SSTR 3发挥其生物学作用:16。同样，Cascinu等临床研究发现:生长抑素类似物奥曲肽能够抑制结、直肠癌患者VEGF的表达 水平。研究者对35例 结直肠癌患者手术前皮下注射奥曲肽，然后检 测手术前后血清及肿瘤组织的 VEGF表达水平， 结果发现:手术后血清及肿瘤组织的 VEGF表达水平比手术前明显降低。上述研究表明，生长抑素能够减少血管生成因子 VEGF的表达:17。3. 3生长抑素与单核巨噬细胞的关系Wiedermann等首先证实生长抑素类似

10、物对生长激素诱导的单核细胞趋化作用具有抑制作用，Nesbit等发现低水平单核细胞趋化蛋白1如伴适量的单核细胞浸润可导致肿瘤血管形成,促进肿瘤生长:18RT-PCR方法研究单核细胞表面 SSTR的表达情况，证实单核细胞表面有 SSTR 2、SSTR 3和SSTR5 3种受体表达，由此认为SST通过与单核细胞表面的 SSTR结合，影响单核细胞游走，抑制单核细胞迁移，间接抑制皮细胞而发挥抗肿瘤血管生成作用:19。3. 4生长抑素与胰岛素样生长因子-I的关系 IGF-I可受 GH调节，生长抑素类似物一方面直接抑制肝细胞分泌 IGF-I基因 或抑制垂体分泌 GH,使依赖GH调节的IGF- I水平降低:2

11、0。Chatzistamou等研究表明，生长抑素类似物RC-160可通过干 扰垂体GH-肝-IGF-I轴及干扰IGF-I白 分泌调节通路，降低IGF-I 水平而抑制卵巢癌细胞系统及裸鼠移植瘤的生长；另一方面，生长 抑素类似物可诱导 IGF-I表达增加，IGFBP-I与IGF-1结合后使 IGF-I失活。生长抑素类似物通过这两方面的效应拮抗 IGF-I的促肿瘤生长 作用。4生长抑素抑制肿瘤血管生成的临床应用 先看一个实 验：设对照组、实验对照组及低、高剂量实验组，建立小鼠背部开窗模型， 分别给低、高剂量血管生长抑素及皮抑素( AS16ng/kg+ES 215mg/kg 和 AS 112ng/kg

12、+ES 510mg/kg ), 在 13 天 高剂量实验组肿瘤生长受抑制情况明显，13天后处死，采用免疫组 织化学方法测定皮生长因子及抗原CD34的表达，了解肿瘤血管新 生受抑制情况。结果显示肿瘤细胞移植后，每天直视下观察肿瘤生长情况，对照组所有移植肿瘤生长状态良好，肿瘤长大使小鼠行动发生困难；给药组较对照组肿瘤生长慢且小，行动不受限制，肿瘤的生长被明显抑制。在对照组中皮生长因子和抗原CD34染色高表达，在给药组则低表达。所以得出的结论是生长抑素和皮抑素在抑制肿瘤血管新生中起重要作用:17。当前生长抑素及其类似物已广泛地应用于肿瘤学的研究中。鉴于上述生长抑素与各调控血管生长因子之间的关系以及各

13、个相关实验，生长抑素抗肿瘤血管生成作用的研究已受到普遍的关注，被认为是其控制肿瘤生长的重要作用途径。因此，生长抑素与传统的手术、放疗和化疗的联合应用，可 能会产生良好的治疗效果，对生长抑素抑制肿瘤血管生成作用的深入研究，将为肿瘤治疗提供可喜的前景。参考文献1 Pollak MN , Schally AV. Mechanismsof antineoplastic action of somatostatin analogs. Proc Soc Exp Biol Med, 1998, 217:143-152。2 Bauer W, Briner U, Doepfner W, et al. A ver

14、y potent and selective octapeptide analogue of somatostatin withprolonged action. Life Sci, 1982 , 31:1133-1140。3 Plonowski A, Schally AV, Nagy A, et al. Inhibition of metastatic renal cell carcinomas expressing somatostatin receptors by a targeted cytotoxic analogue of somatostatin AN2238. Cancer R

15、es, 2019, 60:2996-3001。4 Gulec SA, Drouant GJ, Fuselier J, et al. Antitumor and antiangiogenic effects of somatostatin receptor 2 targeted in situ radiation with ( 111) In2DTPA2J IC 2DL. J Surg Res 2019, 97:131-137。5 Cuntz MC , Levine EA, O Dorisio TM , et al. Intraoperative gamma detection of 125I2lanreotide in women with primary breast cancer. Ann Surg Oncol , 1999, 6:367-372。6 Averbukh E, Halpert M , Yanko R, et al. Octreotide , a somatostatin analogue ， fails to inhibit hypoxia 2 induced