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1、旗开得胜 读万卷书 行万里路 1 表观遗传与肿瘤耐药 表观遗传（epigenetics）是指非 DNA 序列发生变化的情况下，基因表达 发生可遗传的变化。这种改变是细胞内除遗传信息以外的其他可遗传物质的改 变，这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定遗传。在过去近十年间，表观遗传 在肿瘤生物学研究中的重要性日渐突出，在肿瘤发生发展的过程中，DNA 甲基 化、组蛋白翻译后修饰等调控复杂的基因表达网络，影响肿瘤生长、转移和药物 反应。 目前关于表观遗传与药物耐受之间的研究主要集中在 DNA 甲基化、组蛋白 翻译后修饰和 microRNA 这三个方面。 DNA 甲基化 DNA 甲基化能引起染色质结构、
2、DNA 构象、 稳定性及 DNA-蛋白质互作方 式的改变，从而控制基因表达。甲基化是最早开始研究的修饰之一，通过 DNA 甲基化下调肿瘤抑制因子的表达可以促进肿瘤生长， 增强对药物的耐受能力。 这 方面的研究相对成熟、广泛，如乳癌细胞中 BMP2 启动子区域的高甲基化与药 物耐受密切相关 1。人非小细胞肺癌细胞（NSCLCs）中，DKK3 作为肿瘤抑制 因子受 DNA 甲基化影响表达下调，导致对多西紫杉醇耐受 2，另外 DNA 甲基 化下调 RUNX3 表达可激活 AKT 通路也导致 NSCLCs 对多西紫杉醇耐受 3。结 肠直肠癌中 SRBC 启动子的高甲基化抑制基因表达与奥沙利伯耐受相关
3、4。宫颈 癌中与 DNA 甲基化和基因表达的全面分析发现了一些特异通路，高甲基化和低 甲基化分别调控其中不同的通路，导致对铂类抗癌药物耐受 5。 组蛋白翻译后修饰 旗开得胜 读万卷书 行万里路 2 组蛋白的翻译后修饰主要有甲基化、乙酰化、磷酸化等等，H3、H4 的甲基 化或和乙酰化导致 DNA 与组蛋白解离、 核小体结构松弛， 激活基因转录表达。 HER+乳癌细胞中， 拉帕替尼激活抑制因子 FOXO， 但随后 FOXO 变成了叛徒分 子，与一种调控表达的表观遗传因子一起发挥作用，增加 H3K4 三甲基化和 H3 乙酰化，从而激活癌基因 c-Myc 表达，降低药物敏感性 6。同样在乳癌细胞中，
4、MTDH通过调节CBP催化TWIST1启动子区域组蛋白H3乙酰化， 调节TIWST1 基因表达，影响乳癌细胞再生、转移和药物耐受 7。MDR1 编码的 Pgp 是 ABC 转运家族的一员，可以外排多种抗肿瘤药物，MLL1 催化 MDR1 启动子区域的 组蛋白 H3K4 甲基化以激活表达，导致多药耐受 8。 microRNA(miRNA) MicroRNA 是一类由内源基因表达的长约 19-25 个核苷酸的非编码单链 RNA，可以通过互补结合到目的 mRNA 的 3非编码区从而抑制蛋白翻译，参 与转录后基因表达调控。近几年 miRNAs 作为表观遗传调控因素在肿瘤研究中 的地位越来越高，约有 5
5、0%的已知 miRNAs 位于与肿瘤相关的染色体脆性位点 或遗传异常区域。在不同的血液样本或肿瘤实体组织中，miRNA 的表达表现出 高度的特异性并与临床方面密切相关，比如肿瘤的生存、药物敏感性及 mRNA 表达等。在胰腺癌中 miRNA-15a 下调导致肿瘤细胞增殖而 miRNA-214 上调 与药物享受相关 9。在宫颈癌中发现由 DNA 甲基化引起 miRNA-199b-5p 下调 表达可激活 IAG1-Notch1 信号通路导致药物耐受 10。肝癌细胞中 miRNA-429 的上调表达会阻断 RBBP4/E2F1/OCT4 导致药物耐受 11。 不同的表观遗传因素之间也会相互作用或共同作
6、用。去乙酰化酶 1/4 导致 miRNA-200b 表达下调促进肺腺癌细胞对多西紫杉醇耐受 12。对骨肉瘤失巢凋 旗开得胜 读万卷书 行万里路 3 亡耐受模型的表达分析，发现组蛋白乙酰化修饰和 DNA 甲基化修饰对药物耐受 及失巢凋亡耐受具有重要作用 13。 关于表观遗传与肿瘤耐药之间的研究越来越多， 这些研究的最终目的都是为 肿瘤的临床治疗提供新的方案以解决现有的耐药问题，延长、拯救更多的生命。 已经有很多的研究发现 DNA 甲基化转移酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶抑制剂/ 组蛋白甲基化转移酶抑制剂与药物联合使用可以抵消肿瘤细胞对单一药物的耐 受，促进药物对细胞的杀伤作用 5, 7。 参考文献 1
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