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1、原发性醛固酮增多症筛查 及诊治指南,四川大学华西医院 内分泌代谢科 吕庆国,Page 3,Page 4,原醛（primary aldosteronism，PA）,原醛是一组醛固酮分泌过多，肾素-血管紧张素系统受抑制但不受钠负荷调节的疾病 醛固酮分泌增多主要在于心血管损害（心肌肥厚、心律失常、心肌纤维化和心力衰竭），血浆肾素受抑制、钠潴留、排钾增多而导致低血钾 发病年龄高峰为30 50 岁, 女性多于男性,Page 5,PA的病因类型,肾上腺醛固酮瘤(aldosterone-producing adenoma, APA) 特发性醛固酮增多症 (idopathic hyperaldosteroni
2、sm, IHA) 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症 (glucocorticoid-remediable aldosteronism, GRA) 原发性肾上腺皮质增生 (primary adrenal hyperplasia, PAH) 产生醛固酮的肾上腺癌 (aldosterone-secreting adrenocortical carcinoma) 产生醛固酮的异位肿瘤 (aldosterone-secreting ectopic tumor),PA的流行病学,既往资料：占轻中度高血压的1%，并认为低血钾是必要条件 目前资料显示：PA在高血压中的比例大于10%（断面或前瞻性研究），在药物难
3、治性高血压中约为1723% Loh KC, etc. Prevalence of primary aldosteronism among Asian hypertensive patients in Singapore. J Clin Endocrinol Metab,2000, 85:28542859 Rossi GP, etc. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol, 2006 48:22932300,P
4、A的流行病学,低血钾在PA中并不多见 近期的研究证实：只有较少数的患者存在低钾，病情严重者容易发生低钾 半数的APA和约17%的IHA患者有低钾 因此低钾不是诊断PA的必要条件，其敏感性较低，PA中低钾的阳性率也较低 Rossi GP, etc. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol, 2006 48:22932300 Rossi GP, Renal damage in primary aldosteroni
5、sm: results of the PAPY Study. Hypertension，2006 48:232238,Page 8,PA筛查的必要性,患病率高 在同等的血压水平上，PA较原发性高血压有更高的心血管病变的发生率及死亡率 Milliez P, etc. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol,2005,45:12431248 Stowasser M, etc. Evidence for abnor
6、mal left ventricular structure andfunction in normotensive individuals with familial hyperaldosteronism type I. J Clin Endocrinol Metab,2005, 90:50705076,高危人群的筛查,JNC高血压分级为2、3级者 口服药物较难以控制的高血压（应用三种或以上的抗高血压药物时，血压仍大于140/90mmHg） 高血压伴低钾者 应用利尿剂后容易引起低血钾者 高血压伴肾上腺意外瘤者 早发高血压家族史 在年轻时（40岁）已发生脑血管事件者 PA的一级亲属,PA筛查的
7、方法,单纯血钾或血浆醛固酮水平：敏感性低 单纯血浆肾素水平：特异性低 推荐：血浆醛固酮与肾素活性的比值（Aldosterone to renin ratio，ARR）为目前较为可靠的筛选方法，若对结果有怀疑时，可进行重复测定,ARR测定的注意事项,测定前的准备： 尽量纠正低血钾 一般不用限制钠盐的摄入 停用显著影响结果的药物至少4周： 如：盐皮质激素受体拮抗剂：螺内酯，阿米洛利 排钾利尿剂：速尿，双克等 甘草类药物 尽量控制好血压，对结果影响较小的降压药物： 非二氢吡啶类：维拉帕米缓释片 血管舒张剂：肼屈嗪 受体拮抗剂：哌唑嗪，多沙唑嗪，特拉唑嗪,ARR测定的注意事项,如果在停用上述药物后，并
8、且血压得到控制的情况下，测定的ARR无法诊断，则停用下述的药物至少2周： 受体阻滞剂， 中枢-2受体激动剂（可乐定，-甲基多巴等）， 非甾体抗炎药 ACEI，ARB及肾素受体抑制剂 二氢吡啶类,ARR测定的注意事项,采血要求 采血时间：早上起床后，坐、站或走至少2小时后，然后取坐姿5-15分钟 避免溶血和凝血 运送过程中及离心前保持室温，离心后血浆在测试前迅速冷冻,ARR测定结果的影响因素,年龄：大于65岁者，肾素水平较醛固酮下降快，使ARR 采血时间，饮食，体位的要求 药物治疗情况 采血的方法 血钾水平 肌酐水平：肾衰竭者，可能有ARR的假阳性,ARR结果的判定,ARR较正常值升高时，可采用
9、确诊试验进行继续诊断 Ald：ng/dl PRA：ng/mlh ARR的切点值：20-40 有研究者认为：Ald水平和ARR同时升高才能说明有意义（一般血浆Ald大于416pmol/L，即15ng/dl），是否同时采用两个指标，需临床医师灵活掌握,Page 17,PA的确诊试验,ARR阳性者，可采用一下四种确诊试验证实 口服钠负荷试验 生理盐水输注试验 氟氢可的松抑制试验 开搏通试验 无法证实其中一种比另一种方法更好，应根据费用、病人的依从性、实验室情况及专家意见等,口服钠负荷试验,方法：钠盐摄入200mmol/d（6g/d）连续3天,以24h尿钠来证实，同时应用氯化钾缓蚀剂使血钾保持在正常水
10、平，测定3d-4d时的24h尿Ald水平 结果解释： 尿Ald10g/24h（27.7nmol/d），并排除肾脏疾病后，PA的可能性较小 尿Ald 12g/24h（33.3nmol/d）Mayo Clinic 或 尿Ald 14g/24h（38.8nmol/d）Cleveland Clinic 则PA可能性很大 注：严重高血压，肾功不全，心功不全，心律失常及严重低钾者禁做,生理盐水输注试验,方法：试验前平卧至少1h，早上8:00-9:30开始，4h内输入生理盐水2L，抽取0h和4h的Ald，PRA，皮质醇，血钾，全程监测患者血压和心率 结果解释： 输注生理盐水后，Ald 5ng/dl者，PA可
11、能性小 Ald 5ng/dl者，PA可能性大 Ald介于510ng/dl者，不确定 注：严重高血压，肾功不全，心功不全，心律失常及严重低钾者禁做,氟氢可的松抑制试验,方法：氟氢可的松0.1mg q6h po共4d，口服KCl缓释片，每天监测4次血钾，使血钾接近4.0mmol/L；钠盐摄入30mmol/L，使尿钠维持在至少3mmol/kg体重，于第4天的上午10:00坐位，取血测PRA及Ald，并测7:00和10:00的血浆皮质醇 结果解释：第4天时，若10:00的PRA1ng/ml.h，并在排除ACTH影响后，10:00血浆皮质醇的水平小于7:00，在此前提下，10:00的Ald 6ng/dl
12、，则可确诊PA,氟氢可的松抑制试验,优点： 本法最敏感 减少了非肾素原因引起的Ald的变化 考虑到了血钾这个影响因素 操作比较安全 缺点 试验进行起来比较繁琐,开搏通试验,方法：坐位或站位1h后，口服开博通2550mg，保持坐位，采集0h、1h和2h的血标本，测定PRA、Ald和皮质醇 结果解释： 生理情况下，口服开博通后，Ald会被抑制30% PA中，Ald不被抑制，肾素被抑制，IHA中偶可见Ald的下降 缺点：有报道假阳性结果较多，并且很多结果较难判定,PA亚型的诊断,所有诊断为PA的人都应行肾上腺CT，同时可以排除可能为肾上腺癌的大肿块 当需要手术治疗时，应进行肾上腺静脉采血（AVS）
13、诊断时年龄小于20岁，或者有PA家族史者，或者年轻时即发生脑血管事件者，应进行基因学检查，以排除GRA,肾上腺CT,CT的发现： 正常肾上腺 单侧大腺瘤（1cm） 单侧小腺瘤（1cm） 单侧肾上腺增粗 双侧大腺瘤或者微腺瘤，或者两者合并存在 敏感性：78%，特异性：75% Gordon RD. Diagnostic investigations in primary aldosteronism. In:Zanchetti A, ed. Clinical medicine series on hypertension. Maidenhead, UK: McGraw-Hill Internatio
14、nal; 2001, 101111,肾上腺CT,各种类型PA的CT表现 APA多为低密度小结节 IHA可能表现为正常或者结节样改变 产Ald的肾上腺癌多为4cm的结节，偶尔可以较小，同时有恶性肿瘤的其他改变,肾上腺CT,CT的局限性 当显示为双侧结节样改变或者正常时，易把小的APA误认为IHA 部分微腺瘤可能是局部肾上腺增生，此时不宜行单侧肾上腺切除术 大于40岁的人群中，无功能单侧大腺瘤常见，CT无法与APA区分 单侧的肾上腺增生区分率较低 对于小于1cm的腺瘤检测率较低 MRI不优于CT，不推荐,肾上腺静脉取血（AVS）,AVS是区分肾上腺单双侧病变最好的方法，为手术做准备 方法：采血开始
15、前30分钟，开始静脉输注ACTH的情况下（50g/h），取双侧的肾上腺静脉血，测定Ald及皮质醇，可用皮质醇的结果校正Ald 结果：两侧的Ald比值大于1:4，说明一侧Ald分泌增多 小于1:3，说明两侧分泌增多 介于两者之间，单侧或双侧病变 敏感性95%，特异性100% Young WF, etc. Role for adrenal venous sampling in primary aldosteronism. Surgery，2004，136:12271235,肾上腺静脉取血（AVS）,注意： AVS操作较困难，应由有经验的放射科或介入科医生进行操作 AVS为侵入性检查，若PA诊断不明
16、确者不建议做 防止出血及肾上腺梗死 40岁以下以及很明确的单侧肾上腺腺瘤者不行AVS 若AVS失败： 可重复做一次 用盐皮质激素受体（MR）拮抗剂治疗 参考CT等结果进行手术治疗 其他试验：体位刺激实验，碘化胆固醇显像，18-羟肾上腺皮质甾酮测定,Page 30,治疗推荐,单侧PA（APA及UAH）者采用腹腔镜单侧肾上腺切除术，无法手术或不愿手术者，用MR拮抗剂治疗 双侧PA者，采用MR拮抗剂治疗，首选螺内酯，依普利酮也可作为一个选择 GRA者可采用小剂量的糖皮质激素治疗，纠正血压及血钾异常,手术治疗,术前应积极纠正低血钾和高血压，可用MR拮抗剂 术后可立即查血浆Ald和肾素活性，作为早期治疗的反应 术后第一天可停止补钾，停止螺内酯治疗，在可能的情况下逐渐减少其他降压药的剂
