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1、1抗 老 年 痴 呆 化 药 3.1类 新 药 GPC 原 料 及 制 剂项 目 摘 要 ： 本 项 目 首 先 以 大 豆 磷 脂 为 原 料 ， 采 用 磷 脂 酶 酶 法 降 解 磷 脂 酰 胆碱 生 产 甘 油 磷 酸 胆 碱 （ GPC） ， 获 得 药 用 级 GPC 的 生 产 技 术 。 在 此 基 础 上 ，对 其 软 胶 囊 和 注 射 液 工 艺 及 其 质 量 标 准 等 进 行 临 床 前 研 究 ， 研 发 抗 老 年 痴呆 化 药 3.1 类 新 药 GPC 原 料 、 注 射 液 及 软 胶 囊 。（ 一 ） 概 述老 年 痴 呆 症 又 称 阿 尔 茨 海 默
2、 病 (Alzheimers disease, AD) 是 发 生 在 老年 期 及 老 年 前 期 的 一 种 原 发 性 退 行 性 脑 病 ， 是 一 种 持 续 性 高 级 神 经 功 能 活 动障 碍 ， 即 在 没 有 意 识 障 碍 的 状 态 下 ， 记 忆 、 思 维 、 分 析 判 断 、 视 空 间 辨 认 、情 绪 等 方 面 的 障 碍 。 其 特 征 性 病 理 变 化 为 大 脑 皮 层 萎 缩 ， 并 伴 有 -淀 粉 样 蛋白 沉 积 ， 神 经 原 纤 维 缠 结 ， 大 量 记 忆 性 神 经 元 数 目 减 少 ， 以 及 老 年 斑 的 形 成 。目
3、前 尚 无 特 效 治 疗 或 逆 转 疾 病 进 展 的 治 疗 药 物 。 也 是 四 大 常 见 的 神 经 退 行 性疾 病 之 一 （ 其 它 三 种 为 亨 廷 顿 氏 病 、 卢 伽 雷 氏 症 、 帕 金 森 氏 病 ）。老 年 痴 呆 患 者 主 要 出 现 在 60 多 岁 的 人 群 中 ， 由 于 人 均 寿 命 延 长 ， 老 年人 口 迅 速 增 长 ， 患 病 人 数 必 然 相 应 增 加 ， 已 构 成 许 多 发 达 国 家 和 发 展 中 国 家主 要 卫 生 保 健 和 社 会 问 题 。 英 国 柳 叶 刀 杂 志 2008 年 发 表 的 一 份 研
4、 究 报 告表 明 ， 现 全 世 界 有 2400 万 人 患 痴 呆 症 ， 2020 年 将 上 升 为 4200 万 ， 2040 年 将上 升 为 8100 万 。 报 告 说 ， 到 2040 年 ， 中 国 和 南 亚 的 阿 尔 茨 海 默 氏 症 患 者 将增 至 现 在 的 3 倍 。 截 至 2008 年 ， 中 国 老 年 痴 呆 症 的 患 病 人 数 已 达 600 多 万 ，约 占 世 界 总 病 例 的 1/4， 成 为 世 界 老 年 痴 呆 症 第 一 大 国 。 专 家 估 计 ， 到 2020年 ， 中 国 的 老 年 痴 呆 症 患 者 将 达 102
5、0 万 ， 到 2040 年 则 将 达 到 2250 万 。 届 时 ，患 者 数 量 将 占 亚 太 地 区 的 40%， 仍 占 世 界 的 约 1/4， 并 且 继 续 保 持 世 界 第 一 。如 在 广 东 ， 全 省 918 万 老 人 中 ， “空 巢 ”老 人 近 四 成 ， 其 中 独 居 老 人 占 一 成 多 ，他 们 多 因 丧 偶 或 子 女 远 离 造 成 “空 巢 ”甚 至 独 居 ， 由 于 长 期 心 理 孤 独 缺 乏 与人 交 流 ， 更 易 罹 患 老 年 痴 呆 症 。2老 年 痴 呆 患 者 的 日 常 生 活 能 力 下 降 ， 他 们 不 认
6、识 配 偶 、 子 女 ， 穿 衣 、 吃饭 、 大 小 便 均 不 能 自 理 ； 有 的 还 有 幻 听 幻 觉 ， 给 自 己 和 周 围 的 人 带 来 无 尽 的痛 苦 和 烦 恼 。 老 年 痴 呆 病 人 的 平 均 生 存 期 为 5.5 年 ， 是 继 心 血 管 病 、 脑 血 管病 和 癌 症 之 后 老 人 健 康 的 “第 四 大 杀 手 ”。 研 究 和 寻 找 有 效 药 物 来 治 疗 老 年 痴呆 症 是 世 界 医 药 科 技 工 作 者 正 在 为 之 奋 斗 的 目 标 之 一 ， 其 中 意 大 利 已 经 开 发生 产 可 以 对 症 治 疗 的 药
7、 物 甘 油 磷 酸 胆 碱 （ GPC） ， 但 目 前 国 内 尚 无 该 药 物生 产 。（ 二 ） 甘 油 磷 酸 胆 碱 药 品 介 绍 ：甘油磷酸胆碱(Glycerophosphatidylcholine,GPC)，是机体内磷脂代谢的产物之一，也是重要的神经传递介质乙酰胆碱(Acetylcholine)的生物合成前体。在植物中甘油磷酸胆碱的分布较少。纯净的GPC呈白色粉末状，极性较强，能溶于水、甲醇、乙醇等极性溶剂，不溶于乙酸乙酯、正己烷。分子式为C 8H20NO6P， 分 子 量 ： 257.26。其化学结构式如图所示。在体内，GPC最重要的生理功能在于穿过血脑屏障，为乙酰胆碱和
8、磷脂酰胆碱（PC）的生物合成提供必要的胆碱。乙酰胆碱是中枢神经系统中重要的神经传递介质，帮助脑部完成学习、记忆和认知活动，且能控制浅睡眠和肌动活动。一项公开的临床实验，通过2044个样本研究，表明GPC的服3食有助于治疗Alzheimers disease等痴呆症。意大利研究人员发现GPC具有刺激生长激素分泌因子分泌的能力，从而促进机体生长。此外，直接服用GPC，能够促进脑部磷酸肌醇的形成，并提高脑部磷脂的合成数量，为中枢神经系统内的信号传递提供更多地磷脂化合物。增加体内磷脂酰胆碱的合成数量，有助于抵抗年龄增长而引起的细胞膜受损和末梢神经功能的衰退，良好的乙酰胆碱和磷脂水平有助于脑血管的健康。
9、甘 油 磷 酸 胆 碱 目 前 全 球 制 造 商 及 最 终 检 测 者意 大 利 Italfarmaco公 司 ， Fulvio Testi大 街 330号 ， 米 兰 ， 邮 编 剂 型 和 规 格 有 ： GLIATILIN 软 胶 囊 400mg甘 磷 酸 胆 碱 /粒 ， 口 服 ；GLIATILIN 注 射 剂 1000mg 甘 磷 酸 胆 碱 /4ml， 用 于 肌 肉 注 射 或 者 静 脉注 射 。药 理 类 型 及 作 用 机 制 ：根 据 “胆 碱 能 损 伤 假 说 ”， 老 年 痴 呆 症 的 发 病 机 制 （ 记 忆 力 、 认 知 障 碍 等 ）与 神 经 递
10、 质 乙 酰 胆 碱 缺 乏 密 切 相 关 ， 如 果 提 高 脑 内 乙 酰 胆 碱 水 平 ， 可 以 显 著改 善 老 年 痴 呆 症 状 。 甘 油 磷 酸 胆 碱 是 体 内 天 然 存 在 的 水 溶 性 磷 脂 代 谢 产 物 。它 最 重 要 的 作 用 在 于 能 够 穿 过 血 脑 屏 障 ， 是 乙 酰 胆 碱 和 磷 酸 卵 磷 脂 合 成 的 胆碱 源 。药 理 作 用 ：已 经 进 行 相 关 甘 磷 酸 胆 碱 改 善 整 体 大 脑 功 能 的 研 究 ， 在 年 轻 患 者 ， 甘 磷酸 胆 碱 可 改 善 记 忆 力 和 注 意 力 。甘 磷 酸 胆 碱
11、可 能 有 更 多 的 针 对 性 的 用 途 。 治 疗 阿 尔 茨 海 默 氏 症 就 是 这 样的 一 个 例 子 ， 研 究 表 明 ， 甘 磷 酸 胆 碱 确 实 可 改 善 这 些 患 者 的 神 经 功 能 。 也 有4研 究 表 明 ， 甘 磷 酸 胆 碱 可 能 改 善 各 种 形 式 的 老 年 痴 呆 症 和 衰 老 患 者 脑 健 康 和功 能 。 与 此 同 时 ， 其 他 研 究 表 明 ， 磷 酸 胆 碱 的 可 能 促 进 中 风 病 人 的 恢 复 。适 应 症 ：甘 磷 酸 胆 碱 适 用 于 10 日 内 脑 缺 血 发 作 (中 风 或 短 暂 性 脑
12、缺 血 发 作 )， 轻度 至 中 度 阿 尔 茨 海 默 痴 呆 ， 以 及 多 发 性 脑 梗 死 性 痴 呆 的 患 者 。 是 保 肝 良 药 和治 疗 老 年 痴 呆 的 处 方 药 。用 法 用 量 ：脑 缺 血 性 中 风 ： 1000mg/日 ， 肌 肉 注 射 ； 或 者 400mg/次 （ 1 粒 胶囊 ） ， 每 日 三 次 口 服 给 药 。阿 尔 茨 海 默 氏 症 ： 400mg/次 （ 1 粒 胶 囊 ） ， 每 日 三 次 口 服 给 药 。多 发 性 脑 梗 死 型 痴 呆 (MID)： 1000mg/日 ， 肌 肉 注 射 。主 要 不 良 反 应 ：大 约
13、 1%的 服 用 本 品 患 者 可 能 出 现 胃 灼 热 、 恶 心 和 呕 吐 、 失 眠 、 烦 躁 和头 疼 。 这 些 副 作 用 通 常 为 轻 度 ， 一 般 可 通 过 降 低 剂 量 或 停 止 给 药 而 回 复 。世 界 范 围 研 发 简 况 ：本 品 属 于 化 学 药 品 注 册 分 类 3.1 类 ， 其 原 料 药 和 制 剂 已 在 意 大 利 、 阿 根廷 、 希 腊 等 国 家 上 市 销 售 。 其 剂 型 包 括 针 剂 、 胶 囊 剂 和 口 服 液 。 L- -甘 油 磷酸 胆 碱 首 先 由 意 大 利 LPB 公 司 上 市 ， 上 市 时
14、间 为 1990 年 ， 商 品 名 为Delecit。 并 随 后 在 波 兰 、 韩 国 、 俄 罗 斯 、 希 腊 上 市 ： 在 意 大 利 ， 同 时 还 由Novartis 公 司 和 Italfarmaco 公 司 经 销 ， 商 品 名 分 别 为 Brezal 和Gliatilin。 在 波 兰 该 药 品 由 Italfarmaco 公 司 上 市 （ 1993 年 ） ， 商 品 名 为Gliatilin； 在 阿 根 廷 由 Montpellier 公 司 上 市 （ 1995 年 ） ， 商 品 名 为5Gliatilin； 在 韩 国 由 Dong Wha 公 司
15、上 市 （ 1996 年 ， 商 品 名 为 Gliatilin） ；在 俄 罗 斯 的 上 市 公 司 则 是 Italfarmaco 公 司 （ 1997 年 ）（ Companycommunications， Italfarmaco， Jun 1993 Mar 1997 Dong Wha， Feb 1997） 。 在 智 利 和 巴 西 该 产 品 的 许 可 权 分 别 转 让 给 了 Silesia 公 司和 Eurofarma 公 司 （ Company communication， Italfarmaco， Mar 1997） 。 在德 国 该 产 品 已 经 获 得 注 册 ，
16、 在 捷 克 共 和 国 、 斯 洛 伐 克 、 墨 西 哥 和 其 他 一 些 国家 还 在 等 待 注 册 （ Company communications， Halfarmaco， Feb 1993 Jan 1997 Dong Wha， Jan 1997） 。 在 比 利 时 和 荷 兰 处 于 临 床 前 阶 段 。 此 外进 一 步 的 上 市 工 作 也 在 进 行 中 （ Company communications， Novartis， Dec 1994 Feb 1995） 。 目 前 ， 该 产 品 在 中 国 尚 未 上 市 。（ 三 ） 项 目 的 目 标 与 意 义本 项 目 以 大 豆 磷 脂 为 原 料 ， 采 用 先 进 的 酶 法 降 解 磷脂酰胆碱、生 产 药 用甘 油 磷 酸 胆 碱 （ GPC） ， 使 产 品 质 量 达 到 申 报 国 家 三 类 新 药 的 质 量 标 准 、 并 使其 生 产 工 艺 达 到 节 能 、 环 保 、
