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1、1,第 8 章 妊娠期合理用药,2,我国4%-6%新生儿有出生缺陷； 100万畸形儿的调查： 先天性心脏病 22万 神经管畸形 10万 唇腭裂 5万 先天愚型 3万,3,历史回顾,1941年，澳大利亚眼科医生Gregg报道：妊娠期风疹先天性白内障有关 风疹病毒(四周内)80%严重畸形 50年代，有链霉素导致新生儿听神经损害报道 60年代，乙烯雌酚(DES)事件：用DES预防“妊娠毒血症”的女子，其女儿出现青春期阴道腺癌 60年代，反应停事件：,4,60年代 沙立度胺 事件,海豹儿 Phocomalia 德国5500例 英国8000例 日本300例 (10个月间),5,妊娠期合理用药研究意义：,
2、防止滥用药物：了解妊娠期药动学特点，充分考虑药物对孕妇本身及胎儿双方的影响 防止延误病情：针对拒绝药物治疗的患者，适时适量适当用药 1971年，孕妇用药率97% 1987年，美国达拉斯医院，用药率46% 1986年，英国统计：孕妇用药36% 我国目前，孕妇用药率85%,6,本章主要内容：,妊娠期药动学特点 妊娠期母体药动学 药物在胎盘的转运 胎儿的药动学特点 妊娠期合理用药(本章重点) 孕早期安全用药重要性 FDA孕期用药分类 孕期安全用药原则 孕期常用药物的选择 分娩期临床用药,7,胎儿,母体,通过了解药物作用三环节： 母体药动学 胎盘药动学 3. 胎儿药动学及药物对胎儿的影响 掌握：妊娠期
3、合理用药原则及药物选择,药物,胎 盘,生物学组合单位 (Maternal-placental-fetal unit, MPFU),部分,8,第1节 妊娠期药动学特点,由于胎儿生长发育的需要，胎儿、胎盘的存在及激素的影响，妊娠妇女体内各系统发生了一系列适应性的生理变化，使得药物代谢动力学过程产生不同程度的改变。,9,妊娠期可能影响药动学的生理变化,10,妊娠期母体药动学-1,药物吸收 tmax 吸收减慢,胃酸减少 胃肠运动慢 早孕反应：妊娠呕吐,药物分布 结合型药物 分布容积,血浆容积加大50%左右，药物Vd 白蛋白浓度低，游离药物浓度,11,妊娠期母体药动学-2,药物排泄 经肝肾排泄的药物情况
4、不一,经肝：胆汁郁积，排出 经肾：滤过率增加约50%，排出,药物代谢 活力,肝微粒体酶活性 药物降解减少,12,功能：生物膜特性、代谢、内分泌 （胎盘屏障） 构成：血管合体膜（VSM） 合体滋养细胞层 基底膜 绒毛基质 绒毛内毛细血管内皮 毛细血管基底膜,第2节 胎盘药代动力学,胎盘的运转方向：母血 胎儿血,蜕膜,绒毛膜,羊膜 +,13,胎盘示意图,14,胎盘的结构与血循环模式图 箭头示血流方向，红色示富含营养与O2的血，黑色示含代谢废物与CO2的血,子宫A,绒毛间隙,胎儿 毛细血管,脐V,药物,羊膜,羊水,15,1. 胎盘的药物转运方式：,被动扩散 胎盘药物转运的主要方式 允许水、电解质、气
5、体、分子量1000的药物通过 从高浓度到低浓度转运，不耗能，不需载体 转运速度受胎盘厚度影响,易化扩散 如葡萄糖、果糖、半乳糖、铁的转运 从高浓度到低浓度转运，不耗能，需要载体 转运有饱和性 经同一载体转运的物质有竞争性抑制,16,主动转运 如氨基酸、水溶性维生素、钙等的转运 从低浓度到高浓度转运，耗能,膜孔滤过 少见的转运方式 从高浓度到低浓度转运 只允许分子量100Da的物质通过,胞饮作用 合体细胞具有吞噬功能 如母体血浆、蛋白质、病毒及免疫球蛋白等的转运,17,药物因素 分子量 分子量越小越容易通过，如500以内易通过，1000以上难通过 脂溶性与解离度 非离子态的药物脂溶性高，易通过胎
6、盘，如安替比林和硫喷妥；解离后脂溶性降低，难通过胎盘，如肝素。 药物与蛋白结合能力 药物与蛋白结合后分子量增加，不易通过胎盘。结合型不易通透,2. 影响胎盘药物转运的因素：,18,胎盘因素 胎盘血流量 孕妇患感染性疾病，合并先兆子痫、糖尿病、妊高症时，胎盘通透性，药物通过胎盘 胎盘厚度 随孕程增加，胎盘变薄，转运加快。妊娠后期，胎盘VSM的厚度仅为早期妊娠的10%左右，有利于药物扩散。 孕27W后，大部分药物都可以通过胎盘到达胎儿体内 胎盘面积 胎盘面积随胎儿生长迅速增大，有利于药物转运,药物：母血胎盘胎儿血,19,胎盘有参与药物转化的氧化、还原、水解及结合酶系统 其混合功能氧化酶系可以被诱导
7、：吸烟、多环芳香烃类 可代谢物质：NE、5-HT、Ach、雌激素、组胺及多肽类，如胰岛素、缩宫素等 胎盘可将氢化可的松和强的松代谢失活，而地塞米松不经代谢直接进入胎儿体内，因此治疗孕妇疾病，宜选择氢化可的松和强的松，治疗胎儿疾病，宜选择地塞米松,3. 胎盘对药物的生物转化：,20,药物吸收 羊水肠道循环：相当于口服给药 药物羊毛膜羊水胎儿胃肠道 胎儿肾排泄,第3节 胎儿的药动学特点,药物 脐静脉绒毛膜 胎儿血循环 相当于静脉给药,21,分布于羊膜腔内 胎盘排泄 羊水循环 亲水性物质分布广 胎儿水分脂肪 不同器官分布不同 肝血流大 ，药物60%-80%进入 脑血流充足，血脑屏障差，CNS易受损
8、部分脐静脉血绕过肝脏直接进入心脏，药物浓度高,药物分布,22,特点 肝代谢：为主，但药酶缺乏，结构和成人不同，代谢能力低下 肝外代谢：肾上腺、胎盘、肾、肺 结果 主要使药物活性下降。但苯妥英钠经羟化，活性增强，可干扰叶酸代谢，致畸,药物代谢,药物排泄,排泄缓慢 肾小球滤过率低下，药物主要由胎盘 逆转运回母体再由母体消除,23,第4节 药物对胎儿的影响及危险度分级,药物对胎儿的影响 孕早期安全用药的重要性 药物对胎儿危险度分级 孕期安全用药的原则,24,导致胎儿致畸的因素：,遗传因素 25% 胎儿基因型 环境因素 10% 化学物质 1%-5% 药物 其他因素 60% 母体的营养、疾病、精神状态
9、更多是由于多种因素交互作用的结果。,25,药物引起的先天畸形是遗传因素与药物相互作用的共同结果,特点： 某一药物引起的畸形通常具有特征性，对靶器官有选择作用。 药物致畸发生在胎儿发育的特殊阶段靶器官形成期。 致畸作用与胎儿体内的药物浓度和蓄积时间有相关性。 畸形不止是组织器官的形态结构异常，也包括生理、生化反应及行为的异常。,26,全或无,27,孕早期安全用药的重要性：,一、药物与致畸的关系 1 全或无期：受精后两周内使用药物，对胎儿是“全”或“无”的影响，“全”即杀死胚胎形成自然流产，“无”即完全没有影响； 2 敏感期：3-12周(3个月)内，胚胎发育、胎儿器官分化阶段，药物毒性、病毒感染破
10、坏新生细胞，致严重结构畸形。 3 后期：生殖系统、神经系统持续分化，药物主要影响这些系统的功能，致发育迟缓或生长停滞。 4 出生后的影响：乙烯雌酚可能致女婴到青春期发生生殖道畸形与腺癌,28,二、药物致畸性评定：,已知的致畸药物 乙醇：酒精综合症，颜面异常、肢体心 脏畸形、低体重儿和CNS障碍 沙利度胺（反应停）：海豹肢 抗肿瘤药物：氮芥类、环磷酰胺等 叶酸拮抗剂：甲氨蝶呤、异维A 酸 抗生素：四环素、氯霉素 性甾体激素：乙烯雌酚、甲睾酮 碳酸锂、丙戊酸钠、香豆素类等。 (书表8-1),流行病学调查存在诸多不确定因素,29,常见有致畸作用的 10 类药物（王怀良）,抗惊厥和抗癫痫药 苯妥英钠
11、抗躁狂症 碳酸锂 性激素类、避孕药 普利类降压药 抗生素 氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类,维生素 A类异维A酸 抗凝药 维生素K 肝素和香豆素类 抗恶性肿瘤药 甲氨蝶呤、抗代谢药 糖皮质激素 抗甲状腺药 PTU,第二个反应停事件,30,药物对胎儿危险度分级 (美国FDA，1979),A类：在设对照组的研究中,妊娠前3个月应用未见对胎儿有损害迹象，是最安全的一类（书举例错误） B类：动物实验未见对胎仔有损害，或已见损害但有足够的临床资料证实对人类胎儿无害，部分药物属于此类 C类：动物实验中发现对胎仔有损害，但临床未观察到，或对动物及人均无充分研究资料。使用必须慎重！ D类：有一定临床资料
12、表明对胎儿有损害，但孕妇治疗必须应用，效益危害时, 而又无合适替代药物时使用 X类：已证实对胎儿有损害，并且危害性超过临床应用可能达到的有利作用。孕妇禁用,31,孕期安全用药的8项原则：,安全、有效、权衡对母胎利弊 怀孕初3个月，尽量避免用任何药物 注意药物对胎儿迟发不良反应 禁止对孕妇试验性用药 禁止对孕妇使用已明确的致畸药物 动态地选取孕期用药 经长期考验有安全记录的药物作为一线药物 严格掌握适应证、剂量、用药时间、尽量选用B类，少用C类及不确切的新药，不用D类和X类。,32,本 章 小 结,了解药物经胎盘到胎儿体内的过程 掌握FDA妊娠安全用药的分类 掌握孕早期安全用药的重要性 熟悉妊娠期安全用药的原则 熟悉妊娠期常用药物的选择 熟悉孕期禁用药物 了解分娩期临床用药,
