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1、1线粒体铁代谢的研究杨硕菲，周 迪，夏海燕，李宽钰*（南京大学医学院，江苏省医学分子技术重点实验室，南京 210093）摘 要: 线粒体铁代谢的研究主要包括两个方面：1. 铁在胞质和线粒体之间的转运和调控；2. 铁硫簇和血红素在线粒体内的合成。目前关于线粒体铁的转入认为主要是与 mitoferrin1/2（MFRN1 和 MFRN2）和 ABCB10 有关，运出可能与ABCB6 和/或 ABCB7 有关，转运和调控的具体机制不是很清楚，推测与某种含有铁硫簇的信号分子有关。哺乳动物铁硫簇的合成可以发生在胞质和线粒体内，以线粒体为主；已知的与铁硫簇合成相关的蛋白达二十多种，其中FXN，ISCS，I
2、SD11 和 ISCU 被认为是核心组分。血红素的合成起始和终止发生在线粒体内，终止步骤为亚铁螯合酶将铁插入原卟啉 IX，同时该酶活性又依赖于铁硫簇。因此，铁硫簇的合成与调控是线粒体铁代谢的核心，也是整个细胞铁运作的核心。关键词：线粒体；铁硫簇合成，血红素，铁转运Mitochondrial iron metabolismYang Shuo-Fei, Zhou Di, Xia Hai-Yan, Li Kuan-Yu*（Medical School of Nanjing University, Jiangsu Key Laboratory of Molecular Medicine, Nanjin
3、g 210093）Abstract: Two aspects of mitochondrial iron metabolism are included: 1. iron trafficking and communication between cytosol and mitochondria; 2. Iron-sulfur clusters (Fe-S) and heme biogenesis in mitochondria. Recent investigations have identified a host of mitochondrial proteins that may pl
4、ay roles in the homeostasis of mitochondrial iron. For instance, mitoferrins 1 and 2 (MFRN1 and MFRN2) and ABCB10 are thought to be involved in iron trafficking from cytosol to mitochondria, while ABCB 6 and/or 7 are in reverse direction of iron trafficking. The detailed trafficking and regulation r
5、emain unknown, whereas it is suspected that a Fe-S protein as an iron sensor involved communication between mitochondria and extramitochondria. Mammalian Fe-S biogenesis is thought to occur mainly in mitochondria, as well as in cytosol. Totally more than 20 proteins are currently found to be involve
6、d in Fe-S cluster biogenesis, four of which, ISCS, ISD11, ISCU, and FXN, are considered to be core components of the machinery. Initiation and termination of heme biogenesis take place in mitochondria. And the last step is iron insertion into protoporphrin IX by ferrochelatase to form heme. Mammalia
7、n ferrochelatase activity is 2Fe-2S-dependent. Thus, Fe-S biogenesis and regulation play a vital role in mitochondrial iron metabolism and in whole-cell iron processing.2Key words: mitochondria, iron-sulfur cluster biogenesis, heme, iron trafficking收稿日期：2012-01-基金项目：国家自然科学基金（31071085） ；教育部留学回国人员科研启动
8、基金（第 40 批）*通信作者：E-mail: ；Tel ：025-8359-4765铁是生命所必需的元素，然而游离的铁又具有毒性。细胞内过多的铁可诱导产生大量的活性氧(ROS ，reactive oxygen species)给细胞带来致命性损伤 1，所以铁在细胞内的代谢是受到严格调控的。关于铁是如何被身体吸收和吸收的铁是如何被调控进入细胞内的问题本刊有专门的综述文章，在此不用累牍。铁进入细胞之后，将被运入线粒体，或储存在铁蛋白 ferritin 中 2，或者通过细胞基底膜上的铁转运蛋白 1 （Fpn 1, ferroportin 1）输出细胞外 3。细胞内这一系列铁代谢过程都受到能与 RN
9、A 结合的铁调蛋白 1/2 (IRP1/2: iron regulatory protein 1 and 2)调控 4, 5，同时 Fpn1 还受到铁调素 Hepcidin 的调节 6。线粒体是细胞内铁代谢与各种代谢反应的中心场所，线粒体内各种铁代谢通路的紊乱会严重地影响到整个细胞的铁代谢以及能量代谢，从而导致各种疾病。随着铁在细胞质内和线粒体内各种代谢通路研究的逐渐深入，越来越多的研究者开始着眼于探索这两者之间的协同和交流关系。事实上，也必然存在铁在胞质与线粒体间的转运途径。铁被运入线粒体后，用于铁硫簇（Fe-S）和血红素（Heme）的合成。除线粒体本身对铁（包括铁离子、铁硫簇和血红素）的需
10、求外，线粒体内的铁还以血红素和某种未知的形式运出，进入胞质以供利用 7。随着对诸如弗里德赖希共济失调（Friedreich ataxia，FA）这样典型的线粒体铁代谢缺陷疾病的深入研究 8，铁在胞质与线粒体之间的转运途径已经被证实存在，并由此提出了相关假说，但仍有很多问题亟待解决。1 铁从胞质到线粒体的运输从胞外通过转铁蛋白（Transferrin， Tf）和转铁蛋白受体（transferrin receptor 1， TfR1）途径吸收的铁一旦从内涵体中释放，大致有三个去处：1.储存在铁蛋白内备用 5, 9；2. 进入可螯合的不稳定铁池（ labile iron pool， LIP） ，被3
11、细胞直接利用；3.进入线粒体（图 1） 。三处铁的利用似乎是相互平衡和制约的。与个体水平和细胞水平铁代谢的研究相比，亚细胞水平有关线粒体铁代谢平衡的研究却相对缺乏，这与线粒体是胞内铁最大的消费者的地位不相符合。铁在线粒体内的代谢包括有三：第一，它是血红素最终合成的唯一场所，第二，它是铁硫簇合成的主要场所，第三，部分铁还可储存于线粒体含铁蛋白（mitochondrial ferritin， mtFt）内 10。虽然合成血红素和铁硫簇的分子途径基本明确，铁进入线粒体的途径却知之甚少，运出线粒体和被调控的机制了解得更少。最初人们把目光集中在 LIP 上 11, 12。关于 LIP 的存在一直存有争议
12、，前期支持的证据来自螯合剂能够捕捉细胞内潜在的铁 13, 14；近期认为谷胱甘肽是结合铁的 LIP 的主要组分 15。但是有人怀疑这些铁并非来自 LIP，而是储存在细胞器内的一些铁 16。铜是除铁之外的细胞内第二重要的金属。与铁一样，游离的铜对细胞来说是有毒的。它是通过与中介螯合物结合后在细胞内转运的 17, 18，即铜在细胞内的摄入，输出以及细胞器间的相互作用，都存在分子伴侣的介导17-20。所以对铁分子伴侣的研究也成为铁代谢研究的一个方向。Vyoral 等 21鉴定出一种高分子量中介物能够将其结合的铁传递给铁蛋白。最近，Shi 等鉴定出一种铁分子伴侣蛋白 PCBP1（poly(rC)-bi
13、nding protein 1）能够将铁传递给铁蛋白9。图 1 铁在线粒体内外的主要分布基于以上的思考和现有的研究结果，关于铁如何从细胞质转运进入线粒体内，研究者提出两种假说：一是由 Ponka 等 22提出的绕过胞质内中介物，直接由内涵体将铁送入线粒体的“kiss and run”假说；二是 2002 年在酵母菌中发现的4Mrs3 和 Mrs4 两种线粒体膜铁转运蛋白 23，2006 年在斑马鱼中发现其同系物mitoferrin-1 和 mitoferrin-2 是线粒体膜上将铁运入线粒体内的转运蛋白的假说 24。虽然早先的体外研究认为铁进入线粒体不需要 ATP，线粒体的氧化还原势就足以促使
14、铁进入线粒体 25，但目前的研究更倾向于以上的两个假说。这两个假说提出之后，相关研究不断深入。1.1 “kiss and run”假说研究者已经发现在红系细胞中转铁蛋白结合的铁能够被高效地送入线粒体用来合成血红素 22, 26，并且推测可能在网织红细胞中有作为中介物的低分子量复合物存在，但目前仍未找到。所以铁有可能绕过细胞质的转运，以内涵体为介导从转铁蛋白上释放直接进入线粒体内 14, 26-28，这就是“kiss and run”假说的核心内容。这样一个过程或许是相对简单的膜融合，但更加可能是内涵体与线粒体接触，涉及复杂的分子信号通路的精密过程，目前我们了解得还不清楚。但是，已经被发现的被称
15、为分子发动机，对接复合物，肌浆球蛋白 Vb29，参与调控细胞骨架的分子 MRCK30，类似 Sec15l1 的囊泡状对接体 31, 32等物质均有可能是“kiss and run”过程的参与者。1.2 线粒体膜转运蛋白假说将亚铁离子运出内涵体之后，铁从胞质到达线粒体内膜的过程我们仍知之甚少，但是已经发现线粒体内膜上存在铁转运蛋白，能够将铁送入线粒体基质内。2002 年， Foury 和 Roganti23在酵母菌线粒体溶解物中发现了介导铁转运的蛋白 Mrs3 和 Mrs4。进一步研究又发现仅在铁限制条件下这两种蛋白对于酵母生长才显得尤为重要，说明至少在酵母中，除此之外还存在其他的铁转运机制33
16、。最近，又一项关于 Mrs3 和 Mrs4 的研究表明这两种蛋白是利用浓度梯度来转运亚铁离子的 34。2006 年 Shaw 等 35在对患有贫血的斑马鱼突变体中发现了 Mrs3 和 Mrs4 的同系物 SLC25A37(又名 MFRN1，mitoferrin-1)和 SLC25A28(又名 MFRN2, mitoferrin-2)，位于线粒体的内膜上，分别在红系和非红系细胞中各自发挥作用24, 35。 MFRN1 在红系细胞成熟过程中诱导高表达，在其他组织中表达量很低，是红细胞生成的必要参与者 35。在红细胞发育过程中 MFRN1 的半衰期会延长以增加线粒体铁的摄入，而 MFRN2 则广泛表达于各种组织细胞中 24。最近发现一5种位于线粒体内膜上的 ATP 结合暗盒蛋白 B10 （ Abcb10， ATP-binding-cassette B 10）能够与鼠 MFRN1
