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1、欧洲心脏病学会肺动脉高压指南解读1951 年 Dresdale 等首先提出了原发性肺动脉高压（primary pulmonary hypertension，PPH ）和继发性肺动脉高压的概念，此后对肺动脉高压的研究逐渐增多。1973 年世界卫生组织（WHO）主办了第一届原发性肺动脉高压国际研讨会。当时会议回顾了十分有限的原发性肺动脉高压的研究，并就此病诊断治疗等未来发展方向达成共识。1998 年 WHO 在法国Evian 召开了第二次原发性肺动脉高压国际研讨会，制定了肺动脉高压临床分类标准。新标准以病因为中心，具有很强的临床实用性，利于疾病的预防和治疗。2003 年 WHO 在意大利的威尼斯又
2、举行了第三次肺动脉高压专家工作组会议，根据近年研究成果以及对肺动脉高压认识的深入，对分类标准做了进一步修改，并以“特发性肺动脉高压”这一概念取代了“原发性肺动脉高压” 。 30 年间经过众多学者的努力，特别是近 10 年肺动脉高压这一领域发生了惊人变化，人们在遗传学、分子生物学、药物治疗以及外科技术等诸多领域都取得了进展。这些进展促使新的、综合性更强的循证医学指南的问世。如美国胸科医师学会（ACCP）发布的肺动脉高压的诊断和治疗：ACCP 循证医学临床实践指南；欧洲心脏病学会（ESC）发布的肺动脉高压的诊断和治疗指南，对肺动脉高压的基础研究、诊断、治疗进行了全面阐述。为了更好地理解和使用指南，
3、在介绍指南正文前首先介绍指南中证据级别及诊断、治疗建议分级的制定原则。建议等级：级 有充分证据证实和（或）一致认为诊断程序和治疗是有益的、有用的和有效的级 对治疗的有效性/有用性证据不一致和（或）意见有分歧a 级 证据/意见支持有用/有效b 级 对治疗的有效性/有用性没有肯定证据和（或）意见a 级 有充分证据证实和（或）一致认为治疗无效，而且在某些病例甚至是有害的ESC 不建议级别的使用证据级别：A 证据来源于多中心随机对照临床试验或荟萃分析B 证据来源于单中心随机对照临床试验或大规模非随机研究C 证据来源于小规模研究、回顾性研究、病例注册登记以及专家共识面就 ESC 肺动脉高压诊断和治疗指南
4、（简称指南）作一简要介绍。第一节 概 述一、概 况肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是指以肺血管阻力进行性增高，并导致右心室衰竭及死亡为特征的一组疾病。主要包括了特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）和其他疾病相关性肺动脉高压，如结缔组织疾病（connective tissue disease，CTD） 、先天性体-肺循环分流、门静脉高压、人类获得性免疫缺陷病毒（human immunodeficiency，HIV ）感染。各型肺动脉高压有着相同的肺微循环阻塞性病理学改
5、变，提示它们有相似的病理生理学发展过程。在前列环素等药物应用前，IPAH 患者预后极差，从被诊断至死亡的存活时间中位数仅 28 年，近年随着基础、临床研究的进步，已有所改观。近年来，肺动脉高压发生机制的研究，已取得了较大进步。如在许多家族性肺动脉高压（familial pulmonary arterial hypertension，FPAH）患者中，发现了骨形成蛋白受体-2（bone morphogenetic protein receptor2，BMPR2）基因突变。还发现了其他重要的病理生理改变，包括：肺血管内皮细胞功能异常、肺血管平滑肌 K通道受损、5-羟色胺转运体表达改变、血管外膜基质
6、合成增多。新发表的肺动脉高压临床分类方法和诊断流程，使肺动脉高压的诊断变得更清晰易操作。新开发的一些生物学标志物和生理学检查，为肺动脉高压的病情评估提供了无创方法。而多项临床试验的完成，则为治疗肺动脉高压提供了循证医学证据。二、肺循环高压的临床分类肺循环高压（pulmonary hypertension，PH）是指在静息时平均肺动脉压（mean pulmonary arterial pressure，mPAP ）大于 25mmHg，或运动时平均肺动脉压大于 30mmHg。1998 年 Evian 举行的第二届世界肺动脉高压会议，颁布了新的肺循环高压的分类标准。2003 年在威尼斯举行的第三次世
7、界肺动脉高压会议，对“Evian 标准”进行了部分修改，使其更易于理解运用（具体见表 37-1） ，不再采用原发性肺动脉高压（ primary pulmonary hypertension）这一名称，而使用特发性肺动脉局压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH ） ；并将肺静脉闭塞症（ pulmonary veno-occlusive disease，PVOD）和肺毛细血管瘤（pulmonary capillary hemangiomatosis，PCH）归入肺动脉高压。另外，更新了肺动脉高压的危险因素及相关因素的分类标准。（一）特发性
8、肺动脉高压威尼斯会议上“原发性肺动脉高压”这一称谓被弃用，而采用特发性肺动脉高压，以免引起概念混乱而误用“继发性肺动脉高压”的名称。在肺动脉高压中可分为三个亚组：特发性肺动脉高压（IPAH） 、家族性肺动脉高压（FPAH ） 、与危险因素或其他疾病相关的肺动脉高压（PAH related to risk factor or associated conditions，APAH） 。（二）危险因素及相关因素的分类 肺动脉高压的危险因素包括促使肺动脉高压易于发生或促进病情进展的因素。包括：药物、毒物、相关疾病或其他情况。具体分类见表 37-2。为了区别各种因素和肺动脉高压之间的相关性的强弱，将其分
9、为四类：明确有关、非常可能有关、可能有关、不太可能有关。须指出的是，以上各种危险因素的绝对致病作用均较弱，肺动脉高压的发生中起重要作用的是个体的易感性和遗传素质。表 37-1 肺循环高压临床分类威尼斯（ 2003）1肺动脉高压（PAH）11 特发性（IPAH）12 家族性（FPAH）13 下列相关因素所致（APAH）131 结缔组织病132 先天性体-肺分流133 门静脉高压134HIV 感染135 药物和毒物136 其他（甲状腺病、糖原过多症、Gauchers 病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓组织增生性疾病、脾切除术）14 因严重的肺静脉或毛细血管病变所致141 肺静脉闭塞症
10、（PVOD）142 肺毛细血管瘤（PCH）15 新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）2与左心病变有关的肺循环高压21 累及左房或左室的心脏病22 左侧瓣膜性心脏病3与呼吸系统疾病和（或）低氧血症有关31 慢性阻塞性肺病32 间质性肺病33 睡眠呼吸紊乱34 肺泡低通气综合征35 长期生活于高原环境36 发育异常4慢性肺动脉血栓和（或）栓塞所致41 肺动脉近端血栓栓塞42 肺动脉远端血栓栓塞43 非血栓性的肺栓塞（肿瘤、寄生虫、异物） 5混合性类肉瘤样病、组织细胞增多症、淋巴管瘤病、肺血管压迫（腺病、肿瘤、纤维性纵隔炎）（三）肺静脉闭塞症和肺毛细血管瘤在 Evian 标准中 PVOD 被归入肺静脉
11、高压， PCH 被归入直接损害肺血管疾病相关肺循环高压，由于 PVOD 和 PCH 的病理学改变、临床表现都类似于 IPAH，并且具有相似的危险因素，包括硬皮病、HIV 感染以及食欲抑制剂的使用。因此，在威尼斯会议上两者被改划入“因严重的肺静脉或毛细血管病变所致肺动脉高压”亚类。（四）先天性体-肺循环分流的分类分类主要依据分流牟类型和缺损大小、相关的心外畸形以及矫正情况。这些因素均会影响 PAH 和艾森蔓格综合征的发生、发展及预后。艾森蔓格综合征可由简单畸形和复杂畸形（约占 30%）引起。在单一缺损中室间隔缺损发生率最高，其次是房间隔缺损和动脉导管未闭。2 岁以上室间隔缺损患者有 10%发生
12、PAH，而房间隔缺损者仅 4%6%会发生。对于大的缺损，几乎所有的共同动脉干患者、50%室间隔缺损患者以及 10%房间隔缺损患者会发生 PAH 和肺血管病。在房间隔缺损患者中静脉窦缺损者 PAH 发生率较高，约 16%。表 37-2 根据证据级别对危险因素及相关因素的分类1药物和毒物高血压11 明确有关：23 不太可能有关：阿米雷司肥胖芬氟拉明 3疾病右旋芬氟拉明 31 明确有关：毒性油菜籽油 HIV 感染12 很可能有关：32 很可能有关：安非他明门脉高压/肝病L-色氨酸结缔组织疾病13 可能有关：先天性体-肺分流性心脏病甲基-安非他明 33 可能有关：可卡因甲状腺疾病化疗药物血液系统疾病1
13、4 不太可能有关：脾切除术后抗换郁药镰刀细胞贫血口服辟孕药 -地中海贫血治疗剂量的雌激素慢性骨髓增生性疾病吸烟罕见的遗传或代谢疾病：2人口统计学指标和医学状况型糖原累积症（Von Gierke 病）21 明确关：Gaucher s 病性别遗传性出血性毛细血管扩张症（Osler-Weber-Rendu 病）22 可能有关： 妊娠 此外，PAH 与缺损大小有关。小中等程度室间隔缺损仅% 出现肺动脉高压。而较大缺损（直径者）中有%会发生 PAH。在某些小缺损（室间隔缺损1cm，房间隔缺损2cm）患者中，发生 PAH 的确切病理生理学机制目前尚不清楚。另外，在某些“成功”进行心脏缺损矫正术的患者，可以
14、出现严重的 PAH。究竟是术前患者肺血管就已经呈现不可逆的改变，抑或尽管成功进行了手术，但肺血管病变仍进行性加重，目前尚不清楚。通常早期矫正术可以预防 PAH 的发生。三、肺动脉高压病理学虽然各种肺动脉高压拥有相似的病理学改变，但是这些病变在肺血管床中的分布位置和所占比例是不同的。具体分类见表 37-3。（一）肺动脉病肺动脉病主要组织病理学改变包括中膜增生肥厚、内膜增生、外膜增厚以及混合性病变（complex lesions） 。典型病变可见于 IPAH、FPAH 和 APAH。表 37-3 高压性肺血管病的病理学分类1肺动脉病（肺泡前和泡内肺动脉）11 单纯中膜肥厚的肺动脉病12 中膜肥厚伴
15、内膜增厚（细胞性，纤维性）的肺动脉病121 向心性层状122 偏心性、向心性非层状13 表现为丛样和（或）扩张性病变或动脉炎的肺动脉病14 表现为孤立性动脉炎的肺动脉病1a 以上改变伴静脉 -小静脉病变（细胞性和（或）纤维性内膜增厚，肌性化）2闭塞性肺静脉病（不同直径的静脉和小静脉）伴或不伴肺动脉病3肺微血管病伴或不伴肺动脉病或肺静脉病4未归类的组织病理学特征不典型或肺血管取材不足，中膜增厚即肺泡前和泡内肺动脉中膜截面积的增加，是由于肌性动脉中膜内的平滑肌纤维肥厚、增生以及结缔组织基质和弹力纤维增多的结果。内膜增厚可呈向心性层状（concentric laminar） 、非向心性或向心性非层状
16、，增生的细胞可呈现成纤维细胞、肌成纤维细胞、平滑肌细胞的特征。外膜增厚可见于多数肺动脉高压患者，但较难判断。混合性病变：丛样病变是指局灶性的内皮过度分化增生，并伴有肌成纤维细胞、平滑肌细胞、细胞外基质的增生。动脉炎可能与丛样病变有关，以动脉壁炎细胞浸润和纤维素样坏死为特征。（二）闭塞性肺静脉病（也称肺静脉闭塞症）闭塞性肺静脉病的主要组织病理学特征是不同直径的肺小静脉和肺静脉出现弥漫性、不同程度的闭塞，可为完全闭塞或偏心性层状阻塞。还常伴有含铁血黄素沉积于肺泡巨噬细胞、型肺泡上皮细胞的胞浆及细胞间质中。毛细血管常扩张、突出变形，肺小动脉出现中膜肥厚和内膜纤维化。但丛样病变和纤维素样动脉炎的改变不见于闭塞性肺静脉病。而肺间质小叶间隔常常出现渗出（肺水肿） ，进一步发展可以出现肺间质纤维化。（三）肺微血管病（又称肺毛细
