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1、LADA 一种并不少见的糖尿病,江苏省中西医结合医院内分泌科 谢 绍 锋,命名及研究历史 流行病学 发病机制 诊断特点 治疗,主 要 内 容,命名及研究历史 流行病学 发病机制 诊断特点 治疗,主 要 内 容,什么是LADA? 成人迟发自身免疫糖尿病 缓慢起病1型糖尿病 隐匿性1型糖尿病 1.5型糖尿病 成人隐匿型自身免疫糖尿病,问题互动1,Yang WY, et al. N Engl J Med, 2010, 362(12):1090-1101.,中国糖尿病及糖耐量异常患病率,1型糖尿病 免疫介导型 特发型 2型糖尿病 其他特殊类型糖尿病：8类 妊娠糖尿病,糖尿病病因学分类(1999 WHO
2、),命 名,成人迟发自身免疫糖尿病 late-onset autoimmune diabetes of adulthood 缓慢起病1型糖尿病 slow onset type 1 diabetes 隐匿性1型糖尿病 latent type 1 diabetes 1.5型糖尿病 type one and a half diabetes 缓慢进展的胰岛素依赖型糖尿病 slowly progressive insulin dependent diabetes mellitus，SPIDDM,命 名,成人隐匿型自身免疫糖尿病 Latent Autoimmune Diabetes in Adults，
3、LADA 非胰岛素依赖性自身免疫糖尿病 not insulin requiring autoimmune diabetes，NIRAD 成人自身免疫糖尿病 autoimmnue diabetes of adulthood，ADA,LADA研究历史,1977年英国Irvine等首先观察到部分成年非胰岛素依赖性糖尿病患者血胰岛细胞抗体(ICA)呈阳性，且大多数为非肥胖者，易出现口服降糖药继发失效而需改用胰岛素治疗 鉴于其临床表现介于NIDDM与IDDM之间，80年代有学者称其为1.5型糖尿病,LADA研究历史,同期芬兰Groop等报道ICA阳性的NIDDM患者血清C肽水平降低，HLA-DR3和DR
4、4频率增加，随访观察其细胞功能持续下降，并称之为隐匿性或迟发性1型糖尿病,1990年美国Baekkeskov等首次证明了IDDM胰岛64kD抗原的本质是谷氨酸脱羧酶(GAD)，并建立了其抗体GAD-Ab的免疫沉淀酶活性分析方法 1993年澳大利亚Tuomi等检测了一组成年发病的NIDDM患者的GAD-Ab,发现其具有较高的阳性率，并将此类糖尿病命名为LADA,LADA研究历史,2001年，德国Lohmann报道 1）ICA和GAD-Ab皆阳性 2）高滴度GAD-Ab的LADA患者 LADA-1型 3）临床特征更类似1型糖尿病 1）单个抗体阳性 2）抗体低滴度LADA患者 LADA-2型 3）临
5、床表现接近2型糖尿病,LADA研究历史,命名及研究历史 流行病学 发病机制 诊断特点 治疗,主 要 内 容,你认为LADA在中国糖尿病患者的比例占多少? 10%,问题互动2,流行病学资料,LADA占DM患者的2%12% 男女发病没有显著差异,LADA患病率,LADA China多中心协作研究,中国25个城市共46个中心联合进行 调查了5128例15岁以上初诊2型糖尿病患者,命名及研究历史 流行病学 发病机制 诊断特点 治疗,主 要 内 容,LADA发病机制,始动因素(病毒或抗原等) 遗传倾向的B淋巴细胞 T淋巴细胞亚群受损 自身免疫调控失常(HLA等) 抗体产生(ICA等) 胰岛细胞破坏 胰岛
6、素分泌减少 LADA产生,命名及研究历史 流行病学 发病机制 诊断特点 治疗,主 要 内 容,年龄 病程 体重指数(BMI) 胰岛细胞功能,LADA诊断特点,慢性并发症 易感基因标志 体液免疫 细胞免疫 组织病理学,你认为LADA发病年龄一般多少? 大于18岁 大于30岁 15 69岁,问题互动,你认为LADA患者BMI一般多少? 小于24 24 30 不确定,问题互动,1、年龄,关于LADA的起病年龄，报道不一，从1569岁不等，其中以30岁最为多见 儿童青少年亦 存在缓慢进展的自身免疫糖尿病 ，称为年轻人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADY）,2、病程,LADA的发病过程在临床上分为两个阶段：
7、 非胰岛素依赖期：临床表现貌似2型糖尿病，而发病6个月内无酮症，血糖短期内可用饮食和或口服降糖药控制 胰岛素依赖期：自起病后经半年数年左右胰岛细胞功能进行性损伤，患者出现口服降糖药继发失效，最终需依赖胰岛素治疗,LADA从初诊到发展为胰岛素依赖的时间不一,平均为35年,3、体重指数(BMI),既往研究多认为LADA患者较2型DM消瘦，而与1型DM患者相似，但近年来研究显示肥胖并非排除LADA的依据，特别是LADA-2型患者 2004年，欧洲和北美的大规模调查研究亦发现LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列BMI25.0kg/m2，与2型DM患者差异无统计学意义,4、胰岛细胞功能,LADA患
8、者因胰岛遭受缓慢免疫损伤，故其胰岛素分泌水平明显低于相同病程下的2型DM患者，大多呈平缓下降，少数长期维持一定分泌水平，部分可在某阶段迅速衰竭,5、慢性并发症,微血管并发症患病率：2型DMLADA1型DM,5、慢性并发症,大血管并发症患病率：经典1型DMLADA2型DM 研究报道，初诊LADA的微血管病变患病率高于同等糖代谢控制状况下的2型DM，而大血管并发症则低于后者，这可能与LADA患者内源性C肽缺乏较重有关,LADA与糖尿病慢性并发症,LADA的肾脏并发症低于2型糖尿病 LADA的微血管并发症(视网膜病和神经病变)患病率与2型糖尿病相似,LADA与糖尿病慢性并发症,LADA微血管并发症(
9、视网膜、肾脏和神经病变)患病率与经典1型糖尿病相似 LADA 视网膜和肾脏病变与2型糖尿病差异无统计学意义,Isomaa等比较了长病程LADA、2型糖尿病和1型糖尿病患者的并发症情况,代谢特征,UKPDS研究组报道，抗体阳性与阴性患者的胰岛功能存在差异，LADA患者的C肽水平、血压、体质指数(BMI)、腰臀比(WHR)及甘油三酯均较2型DM低 欧洲Action LADA多中心研究发现，LADA代谢综合征患病率与1型DM相似，远低于2型DM,代谢特征,周智广研究组首先报道了代谢综合征在LADA中的患病率，根据GAD滴度，可将LADA患者分为 LADA-1型：体型消瘦，抗体滴度高，较少合并代谢综合
10、征 LADA-2型：体型与2型DM相似，抗体阳性但滴度低，多合并代谢综合征 LADA China调查发现，代谢综合征在LADA中的患病率较2型DM略低，但高于1型DM与正常对照组,LADA与糖尿病急性并发症,LADA发生酮症或酮症酸中毒的比例高于2型DM而低于经典1型DM,这与LADA的胰岛素缺乏程度及自然病程有关,6、易感基因标志,LADA患者可同时存在1型和2型DM的某些易感基因 在中国人群中，HLA-DQ易感基因型频率呈现由经典1型糖尿病、LADA向2型DM的递减趋势 最常见的易感基因单体型为 DQA1*03-DQB1*0303 DQA1*03-DQB1*0401,有别于高加索人群,7、
11、体液免疫,LADA在自身免疫反应强度上弱于经典1型DM，是一种自身免疫性疾病 LADA患者体内的多种胰岛自身抗体成为其重要的免疫学特征 通常认为这些抗体阳性反映活跃的自身免疫性胰岛炎，在成人起病的NIDDM诊断为LADA中起决定作用,与其他自身免疫病的关系,自身免疫甲状腺病，包括Graves病、桥本甲状腺炎和自身免疫甲状腺功能减退症 LADA可以作为自身免疫多内分泌腺病综合征(APS)的一个组成成分而存在，多为APS 型,与其他自身免疫病的关系,中国人LADA中 甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)占16.7 甲状腺球蛋白抗体(TgAb)占6.7 任一抗体阳性占18.9 亚临床甲减或甲状腺功能
12、亢进，占27.4，最常见 推荐在中国LADA患者中常规筛查自身免疫甲状腺疾病,7、体液免疫,谷氨酸脱羧酶抗体(GADA) 蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体(IA-2A) 胰岛素自身抗体(IAA) 胰岛素细胞抗体(ICA) 锌转运体8抗体(ZnT8A),UKPDS研究显示在不需要胰岛素治疗的DM患者中约10GADA阳性，6患者ICA阳性；2534岁的患者GADA阳性率高达34，ICA达21 中国人群大样本研究结果显示，在30岁以上、起病半年不依赖胰岛素治疗的DM患者中GADA阳性率为5.9，而中国人初诊临床2型DM患者中，IAA阳性率为3.39,7、体液免疫,8、细胞免疫,1992年Zavala等发现LA
13、DA患者的外周血单个核细胞(PBMC)可抑制大鼠的胰岛细胞分泌胰岛素,证明LADA体内活跃着细胞介导的自身免疫反应 近年，倾向应用固相酶联免疫斑点ELISPOT技术检测PBMC分泌的细胞因子,9、组织病理学,经典的1型糖尿病患者存在自身免疫性胰岛炎,表现为胰岛内及其周围淋巴细胞和单核细胞浸润 胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一个特征性改变，LADA属于1型糖尿病 有学者利用放射性核素显像技术检测胰岛炎的存在，以早期诊断自身免疫糖尿病,LADA诊断标准,成年起病 诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗 胰岛自身抗体阳性,早期诊断和干预LADA对于保留残存胰岛细胞功能，延缓慢性并发症具有现实意义,鉴别诊断
14、,1、与TIDM和T2DM鉴别 胰岛自身抗体阳性作为细胞自身免疫的标志物，可区分LADA与2型糖尿病 诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素则可与经典1型糖尿病鉴别,2、与糖尿病的某些临床亚型鉴别 成人晚发型1型糖尿病：酮症酸中毒和依赖胰岛素治疗出现的早 细胞衰竭型2型糖尿病：为较重的T2DM，可测定胰岛自身抗体鉴别,鉴别诊断,线粒体糖尿病：45岁前发病，母系遗传史，基因突变，常伴神经性耳聋,命名及研究历史 流行病学 发病机制 诊断特点 治疗,主 要 内 容,糖尿病共同的治疗目标,严格控制血糖 保护细胞功能 减少慢性并发症,LADA的病因治疗,干预自身免疫以阻止免疫性胰岛细胞破坏，促进胰岛细胞再生
15、修复,使细胞得到休息，减少自身抗原的异常表达，促进残存细胞修复,LADA治疗胰岛素,抗炎、免疫调节 减轻胰岛炎症 保护胰岛细胞功能,LADA治疗 噻唑烷二酮类药物,对LADA患者的有效性尚未获得肯定,LADA治疗双胍类,LADA早期，胰岛素抵抗明显的肥胖患者可以考虑使用 对LADA的免疫破坏、细胞的保护无效,LADA治疗 -葡萄糖苷酶抑制剂,降低餐后血糖和血浆胰岛素水平，减少胰岛素用量 对LADA的免疫破坏、细胞的保护无效,LADA治疗免疫调节剂,给予LADA患者注射20ug GAD疫苗两次，第24周时即可获得LADA患者细胞功能改善，且能保护LADA患者胰岛功能及改善血糖控制达2年之久 常规应用于临床尚需研究,LADA治疗避免使用胰岛素促泌剂,如磺脲类药物，非磺脲类促泌剂 刺激胰岛素分泌，增加含有胰岛自身抗原的分泌颗粒的释放，激活针对细胞的免疫反应，使LADA患者胰岛细胞功能减退加快,小 结,LADA命名较多，成人隐匿型自身免疫糖尿病 Latent Autoimmune Diabetes in Adults LADA占DM患者的2%12%，男女发病没有显著差异，中国成人初诊2型糖尿病患者中18岁以上LADA患病率为6.1 LADA研究历史不长，其病因、确切病机尚未明确 LADA诊断标准3项 LADA的治疗策略：应避免使用磺脲类药物,谢 谢,
