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1、1,子宫颈癌筛查方法及其评价,北京大学深圳医院 吴瑞芳,2,提 要 子宫颈癌筛查的概念 子宫颈癌筛查技术 子宫颈癌筛查技术的应用 -方案的选择及评价,3,子宫颈癌筛查的概念,4,子宫颈癌筛查的概念,筛查是对危险人群的公共健康状态的调查在无症状的妇女中检测癌前病变，而不是个例的诊断 筛查对象为所有有患宫颈癌危险的妇女 这些妇女大多没有任何症状 筛查目的是筛查出可能发展成癌的癌前病变者 筛查不是诊断阳性病例需进一步确诊,5,人乳头瘤病毒(HPV)子宫颈癌,无包膜的20面体对称的核壳病毒 表面有72个壳微粒 病毒颗粒由单拷贝DNA和蛋白质组成 基因结构为双股环状DNA,6,HPV型别与致癌性,约40
2、种型别涉及生殖道感染,20种与肿瘤相关 低危型HPV：6，11，42，43，44等 主要引起:低度子宫颈上皮内瘤样病变 生殖器尖锐湿疣 高危型HPV: 1618，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68等 出现在:低或高度子宫颈上皮内瘤样病变（CIN） 子宫颈癌 多种型别混合感染超过30% 高危型HPV持续感染才引起子宫颈癌,7,宫颈的特殊部位转化区对高危型HPV敏感 致癌过程分多个阶段 第一阶段：转化区细胞感染高危型HPV部分持续感染 大多数在感染HPV 9-15个月后通过自身免疫排毒 5-10%的高危HPV感染在35岁以后呈持续感染状态 第二阶段：持续感染妇女出现细
3、胞学异常 第三阶段：少数持续感染妇女病变进展,8,9,Basal Cell Layer,Stratum Spinosum (Parabasal),Stratum Granulosum (Intermediate),Superficial Layer,基底层细胞,10,游离形式和 整合形式HPV的作用,HPV,从基底细胞到表层细胞l,4 Week 早期基因表达 E4/E5,6 周 早期基因表达 E6/E7,病毒 DNA 继续快速复制,HPV 感染,CIN 2/3,8 周 L1 L2 蛋白形成，病毒重组,将病毒颗粒释放至宫颈与阴道分泌物,游离,整合,11,Episomal,Histology of
4、 a low-grade lesion (warty protuberance),Multiple HPV virions per cell nucleus Not integrated with human DNA,12,子宫颈癌前病变 子宫颈上皮内瘤样病变（CIN ） 依不典型增生的程度分为：CINI、CINII、CINIII LSIL CINI HDIL- CINII、CINIII,13,CIN是发生在癌前的病变 宫颈外观可正常 细胞或组织学已发生异常增殖 CIN转归双向发展 恢复正常 进一步恶变 CIN时期相对较长 可无任何症状长达520年 早期发现可以治愈,14,简化的模示图,HPV
5、感染,CIN 1,CIN 2,3,浸润癌,宫颈局部,宫旁浸润,远处转移,正常,转归受HPV感染型别和年龄的影响,15,子宫颈癌筛查的重要意义,子宫颈癌不治疗 将危及生命 浸润癌治愈率 与诊断时的分期及治疗措施密切相关 子宫颈癌有效干预 包括筛查、治疗癌前病变与癌症,子宫颈癌前病变多无症状，妇科检查亦难发现 有症状的患者80%以上就诊时已为浸润癌 从HPV感染到宫颈癌前病变长达520年 此阶段有足够时间筛查、早期发现、治愈,16,子宫颈癌筛查技术,17,细胞学涂片唯一用于大样本筛查，并证实能有效减少子宫颈癌发病率与死亡率的方法 VIA、VILI、HPV等检测技术已证实了其作用，但没有证据表明可与
6、细胞学涂片相媲美 筛查出的阳性结果需要阴道镜及活检病理进一步的诊断证实,子宫颈癌筛查方法,18,肉眼检查 (visual inspection) 指用化学溶液涂抹宫颈后，直接肉眼观察诊断子宫颈病变 VIA（visual inspection with acetic acid）： 3%-5%的冰醋酸涂抹子宫颈后1分钟，观察宫颈上皮的反应 根据白色病变的厚薄、边界、轮廓和消失的快慢作出诊断 VILI(visual inspection with Lugols iodine)： 4%-5%的碘液涂抹子宫颈后，未着色区为病变区 根据未着色的程度、局部平坦或隆起、边界状态、距鳞柱 交界的距离、病灶大小、
7、单块或多块病灶等作出初步诊断,19,20,21,子宫颈细胞学技术, 子宫颈细胞学检查 可发现未来可能转化为癌细胞的异常细胞 涂片质量 直接影响癌前病变与宫颈癌的早期诊断,22,传统巴氏细胞学涂片 1941年Papanicolaou(巴氏)发明 筛查人群子宫颈浸润癌的发病率降低了70%-90% 技术人员经长期严格培训才能稳定、准确判别结果 准确性受影响因素多：取材、制片、染色、阅片 假阴性率约为15%-40%,23,20世纪末细胞病理学的创新,制片技术创新：自动液基细胞制片系统 筛阅片创新：人工光镜筛片 计算机筛片系统 理论创新：巴氏分级 TBS诊断形式,24,薄层液基细胞学技术 AutoCyt
8、e Prep 、 ThinPrep两种 提高了样本收集率，细胞均匀单层分布在玻片上 去除血液、黏液及过多的炎性细胞 薄片中的不正常细胞容易被观察 提高了发现低度和高度病变的敏感度 识别高度病变的灵敏度和特异度分别为87%和94%,25,液基细胞学检测样本采集器,宫颈癌好发部位,26,子宫颈液基细胞学技术,液基细胞薄层涂片技术 自动制片、染色,27,巴氏涂片,超薄液基制片,细胞学检查,28,TBS描述性诊断的特点,对涂片质量的判断 对细胞病变的描述 对诊断及治疗的建议,29,HPV DNA 检测,杂交捕获(HC)试验：是用于检测HPV DNA的新技术 HC2已获FDA批准用于子宫颈癌筛查 HC2
9、同时检测13种高危型HPV HPV-16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59和68,30,HC2 HPV检测样本采集器,31,杂交捕获试验的特点,检测方法简单检测效率高 实验室无特殊要求 高危型HPV检测敏感度较高 重复性好 适用于大样本筛查 价格昂贵 不能具体分型,32,HPV DNA 检测的用途 对于ASC-US是进一步诊断的有效方法 单独或与细胞学联合用于子宫颈癌的初筛 子宫颈上皮内瘤变和癌症治疗后的监测,33,新的筛查技术TruScreen,34,阴道镜检查 (Colposcopy) 强光源下双目立体放大镜直接观察宫颈和下生 殖道上皮的病变 发现肉眼看不见
10、的亚临床病变 在可疑病变处定位活检 提高活检的阳性率和诊断的准确率 临床可疑或细胞学检查异常时行阴道镜检查 与细胞学合用减少假阴性，提高早诊率 颈管刮术或锥切,筛查阳性进一步诊断的金标准病理诊断,35,子宫颈癌筛查技术的应用 方案的选择及评价,36,子宫颈癌预防的三个主要措施,鼓励妇女参加筛查 采用高质量的筛查方法 采取有效的治疗手段,*Robles S. PAHO, 2003,37,通过发现和治疗CIN 降低子宫颈癌患病率和死亡率,子宫颈癌筛查项目的目标,38,中国“子宫颈癌筛查及早诊早治指南”筛查建议（1）,筛查对象 3年性生活 从HPV感染到CIN至少需要3-5年 21岁有性行为 19岁
11、以下的宫颈癌极为罕见,39,中国“子宫颈癌筛查及早诊早治指南”筛查建议（2）,筛查最佳起始年龄 经济发达区： 25-30岁 经济欠发达区：35-40岁 高危人群筛查起始年龄提前 终止年龄 65岁后可不再筛查,40,中国“子宫颈癌筛查及早诊早治指南”筛查建议（3）,筛查间隔 每年一次，连续2年正常，则3年一次 连续2年细胞学、HPV正常，可5-8年一次 高危人群每年一次,41,中国“子宫颈癌筛查及早诊早治指南”筛查建议（4）,筛查方案 最佳筛查方案：HPV检测液基细胞检测， 灵敏度98，特异度80%。 HPV（-) 筛查间隔35年； HPV (+) 者每年随访一次 一般筛查方案：HPV巴氏涂片
12、基本筛查方案：仅用肉眼观察，灵密度70 可发现2/3以上患者，假阳性率25,42,经济发达地区妇女筛查方案,医生取材液基细胞学检查 + HPV检测,HPV阴性 CytoASC-US,HPV阳性 CytoASC-US,HPV阴性 CytoASC-H,HPV阳性 CytoASC-H,阴道镜检查/ 多点活检+ECC,相应治疗,随访 （次/3-5年）,随访 （次/年）,43,经济欠发达地区妇女筛查方案,医生取材液传统巴氏涂片+ HPV检测,HPV阴性 CytoASC-US,HPV阳性 CytoASC-US,HPV阴性 CytoASC-H,HPV阳性 CytoASC-H,阴道镜检查/ 多点活检+ECC,
13、相应治疗,随访 （次/3-5年）,随访 （次/年）,44,贫困地区妇女筛查方案,肉眼观察(VIA),VIA阳性,VIA阴性,相应治疗,定期随访,45,根据筛检结果确定筛查间隔(中国癌症研究基金会),HPV(-)、细胞学ASCUS,1次/3-5年 HPV(+)、细胞学ASCUS，次年 HPV(-)、细胞学LSIL HPV(+)、细胞学ASCUS 均应做阴道镜检 多点活检和宫颈管诊刮(ECC),并做相应处理,46,人群的筛查：利用巴氏涂片筛查已有50年经验 国际资金支持的流行病学调查 部分地区政府资金支持的筛查 慈善资金支持的筛查机会性筛查：医院对就诊病人的筛查,我国筛查方案的实施,47,集中宣读
14、知情同意书,研究对象签署知情同意书、填写调查表,阴道镜检查,细胞学、HPV取材,VIA,醋酸试验,碘试验,阴道镜检查异常,阴道镜检查正常,细胞学结果正常,细胞学LSIL或 ASCUS+HPV阳性,筛查结束,阴道镜活检 或ECC,直接活检或ECC,细胞学,HPV,人群流调筛查流程,48,人群液基细胞学结果与HPV感染的关系,LCT HPV-H阳性 N(%） OR ARP% 正常 78 （ 7.9） 1.0 ASCUS/AGC 44 （42.3） 4.4 77.2 LSIL 27 （93.1） 39.8 97.5 HSIL 10 （100） LSIL LSIL 合计 159 (14%),深圳113
15、7例人群流调,49,液基细胞学结果与HPV感染的关系,深圳1137例人群流调,（1137份标本经LCT制片获满意结果1127例）,50,人群122例阴道镜活检病理结果 与HPV感染的关系 n(%),深圳1137例人群流调,51,深圳1137例人群流调,人群细胞学与阴道镜病理结果对照 n(%),阴道镜病理,深圳1137例人群流调,8(0.8),0,7(10.3),2(2.9),11(30.6),3(8.3),5(45.5),2(18.2),1(33.3),2(66.7),29(2.6),10(0.9),细胞不满意标本10例，其中病理正常9例，慢性炎1例,3(27.3),942(92.4),37(54.4),4(11.1),1(9.1),0,984(86.5),52,患者因其他病就诊,经患者知情同意做子宫颈癌筛查项目,其他筛查方法,阴道镜检查,HPV,细胞学,醋酸试验,碘试验,阴道镜检查异常,细胞学结果正常,LSIL或 ASCUS+HPV阳性,筛查结束,巴氏涂片,液基薄片,机会性筛查流程,高危因素,+,可疑,活检或+ECC病理诊断,53,院内液基细胞学结果与HPV感染的关系,北大深医36130例机会性筛查,54,院内阴道镜活检病理结果 与HPV感染的关系 n(%),阴道镜下宫颈病理332
