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1、25-羟基维生素D 的临床检测 SDD张文娟 一、什么是 25-羟基维生素D 检测 维生素D(vitamin D)是一类脂溶性维生素，属固醇类衍生物，是包括人类在 内的高等动物生命必需的重要营养素。维生素D主要的生理功能是调节体内钙、 磷代谢并维持血浆钙、磷水平稳定，参与个体牙齿和骨骼的正常生长发育。维生 素D主要包括五种化合物， 分别为维生素D1、D2、D3、D4和D5，家族成员中 最重要的是D2和D3，通常所说的维生素D即指这两种形式。 维生素D2（麦角钙化醇) 主要来源于蘑菇, 牛油果等植物性食物；维生素D3 (胆钙化醇) 一方面由皮肤中的7-脱氢胆固醇通过阳光中的紫外线照射裂解转化 而
2、来，一方面来源于人摄取的动物性食物，如海鱼, 蛋黄和黄油等1, 2, 3, 4, 5。 这两种形式的维生素D并没有生物活性，须与血液中的维生素D结合蛋白（VDBP） 结合后，在肝脏中分别代谢成没有活性的体内储备形式的25-羟基维生素D2（骨 化二醇）和25-羟基维生素D3(骨化三醇)1, 4。 非活性的维生素D在肾脏转换为具有生物活性的代谢物1,25-双羟基维生素D， 行使激素功能（D-荷尔蒙）1, 4。D-荷尔蒙调节肠道的钙吸收, 骨骼的矿物质化, 成骨细胞的分化和骨质合成，此外该激素还会影响神经肌肉的功能。作为维生素 D在体内的主要储存形式，血清中的25-羟基维生素D浓度可以作为人体维生素
3、D 含量的最佳指标。 25-羟基维生素D是维生素D营养状态的评价指标，美国医学科学院推荐 25-OHD的血浓度大于20ng/mL有利于骨骼健康，而许多文献将维生素D缺乏定义 为血清25-OHD水平低于20ng/mL，不足为21-29ng/mL，充足为30ng/mL以上，而,1,大于150ng/mL可能会导致中毒。但是维生素D中毒极为罕见，而维生素D缺乏却 十分常见，这与年龄、人种、肤色、生活习惯等等有关。据统计，全球有超过10 亿人缺乏维生素D1, 6, 7。 内分泌学会2011年6月6日发表维生素D缺乏评估、治疗和预防的临床实践 指南 该指南针对不同年龄段、不同疾病背景的维生素D缺乏高危、低
4、危人群， 进一步明确了维生素D缺乏的有效评估、饮食补充和药物预防治疗的具体实施方 法，指明了维生素D在非血钙受益上的不确定性，旨在达到维生素D缺乏防治的 最优化8。指南认为,维生素D缺乏的高危人群（例如西班牙裔、黑种人、妊娠妇 女和肥胖个体等）应当接受维生素D水平筛查。外周血血清25-羟基维生素D水平 低于20ng/ml者应被诊断为维生素D缺乏。指南中写道，现有的所有证据均表明， 儿童和成人预防佝偻病或骨软化的最低血25-羟维生素D水平应为20 ng/ml，但为 了增强维生素D对钙、骨骼以及肌肉代谢的积极影响，血25-羟维生素D的水平应 高于30 ng/ml。,2,二、25-羟基维生素 D2
5、和D3 的检测 Vitamin D total代表能够同时检测（25-OH) Vit D3 和D2，这比单独检测 25-OH VitD3更全面。Vitamin D total的检测范围如下表所示。,3,由于正常人体内Vit D2浓度无法检测到，所以对于一般患者和补充维生素D3 的患者，Vitamin D total 测试的意义和VD3的检测意义相同。但是对于补充VD2 的患者，Vitamin D total 测试能够更全面反映患者体内的VD状态。所以这是检测 Vitamin D total更全面的原因所在。,三、建议维生素D缺乏危险人群饮食补充维生素D（每IU=25ng）,4,四、目前测定25
6、-羟基维生素D的主要竞品及方法学比较,五、检测25-羟基维生素D缺乏的科室应用 维生素D缺乏症在世界范围内属于常见病，维生素D作为一类脂溶性必需维 生素参与体内多种生物学过程，除了调节体内钙、磷代谢并维持血浆钙、磷水平 稳定外，近年来研究发现体内维生素D状态与多种疾病的发生发展显著相关，维 生素D水平与各种疾病的关系成为健康研究领域热点。如下图所示。,癌症,浓度低于 20 ng/ml 与结肠、前列腺、卵肿瘤科 巢与乳腺癌以及非何杰金氏淋巴瘤的发 病风险 30 至 50 % 的增加具有相关性,心脏,心肌梗死、充血性心衰、动脉粥样硬化、 心内科 高血压,神经系统,抑郁、精神分裂症、孤独症、帕金森病
7、、 神经内科 Alzheimer 氏 病,肾脏,妊娠,肾病综合症、蛋白尿、Hmodialysis肾内科 子代出现胰岛自身抗体，增加先兆子痫产科 风险,所以，维生素D的检测在临床多个科室都有很好的应用前景。除了以前经常 提到的传统科室骨科和儿科之外，现在还认为与风湿科、感染科、内分泌科、心 血管科、肿瘤科及神经内科等科室都有密切的关联，现在，就维生素D与这几大 系统疾病之间的关系总结如下。,5,1，维生素D与自身免疫性疾病9 1.1维生素D与1型糖尿病 1型糖尿病(T1DM)是由致病性T细胞介导，最终导致分泌胰岛素的B细胞严重 受损的器官特异性自身免疫性疾病。T1DM患者普遍存在维生素D缺乏，美
8、国 Joslin糖尿病中心的研究者报告，约3/4的T1DM幼儿和少年都缺乏足够的维生素D， 我国王宓等研究发现DM患者发生维生素D缺乏的风险是非DM患者的3倍以上。 维生素D在T1DM发病机制中起到重要的作用，其可通过抑制炎性反应、促 进胰岛素释放、减轻胰岛素抵抗等机制参与T1DM的发病。Norman等和Cade等通 过动物研究发现，维生素D缺乏的大鼠可出现胰岛素分泌减少，予单次皮下注射 维生素D后，大鼠葡萄糖耐量及胰岛素分泌明显改善。此外，与野生型小鼠相比， VDR基因缺陷小鼠血清胰岛素浓度及胞内胰岛素mRNA表达均下降，血糖上升。 同样的，Dunlop等研究发现，维生素D能够直接激活骨骼肌
9、、脂肪细胞上的过氧,6,化物体增殖体激活受体8(PPAR8)，从而改善胰岛素敏感性。 在T1DM患者补充维生素D有着重要的意义。Hypponen等学者研究发现缺乏 维生素D的儿童其T1DM的发病风险增加200%，而补充维生素D可使DM的患病风 险降低80%，同时，对婴儿确保补充足够维生素D有助于逆转T1DM发生的增加 趋势。欧洲一项病例对照研究和芬兰出生队列研究也显示，婴儿期补充维生素D 与T1DM的发病危险呈显著负相关。同时有研究得出，血清25-(OH)D的水平较低 可能会增加儿童T1DM以及发生酮症酸中毒的风险。 1.2，维生素D与多发性硬化症 多发性硬化症(MS) 是一种发生于中枢神经系
10、统(脑部及脊髓)的自体免疫性 疾病。我国曹丽丽等研究得出MS患者维生素D、VDR水平明显低于正常对照组， 维生素D可以协助维持一种免疫抑制紧张状态。但当维生素D及(或)其受体缺乏 或减少时，这种免疫抑制状态受到破坏，发生免疫紊乱，而促进了MS的发生和 发展。同时他们还发现缓解期维生素D、VDR水平低于复发期，认为维生素D3 和(或)其受体减少是MS的潜在危险因素，是MS频繁复发的病理生理基础。 维生素D作为一种免疫调节剂，既可预防及治疗疾病，又不会引起广泛的免 疫抑制作用，并且在动物实验已经证实其对MS有一定的预防作用。Munger等对 美国7万军方人员的研究发现，MS患者脱髓鞘的发生与维生素
11、D3水平的季节性波 动一致，且口服维生素D3后可减少MS的发生。在一项长达20年，以18.7万名美 国女性为对象的研究发现服用含有维生素D的复合维生素片的人发生MS的比例 比不服用维生素片剂的妇女低40%。晒太阳是人类产生维生素D的主要方法，研 究人员发现离赤道越远的地方罹患MS的人数越多。在美国一项大型的研究中也 发现，居住在较高纬度地区的妇女，诊断出MS的比例是居住在南方地区妇女的,7,3.5倍。 ，维生素D与系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮(SLE)是一种病因不明，具有免疫异常和多系统损害的自身 免疫性疾病，可累及全身多个器官、系统，临床表现复杂多样，缺乏特异性，可 急性、慢性或隐匿起病。
12、最近的研究认为维生素D缺乏使人体发生免疫耐受缺失， 可能与SLE的发生发展有关。多项随机对照研究得出，SLE患者维生素D含量降 低非常普遍，SLE患者的炎症本身可能提高维生素D的分解代谢从而导致患者维 生素D缺乏，以及抗维生素D抗体也可导致维生素D减少。国内外研究报道SLE 患 者血清25(OH)D水平不足与缺乏的发生率在50%75%。维生素D在SLE调节氧化 应激，且维生素D改善SLE动物模型的炎症反应。然而，低的维生素D水平可能 会引起一个持续的炎症的过程18。动物实验也证明，血清维生素D水平在SLE 中有重要作用。在SLE，活性维生素D与大剂量激素的治疗效果相似，可减轻狼 疮鼠尿蛋白、关
13、节肿胀及肾损害。Doria等得出维生素D具有改善SLE病情甚至治 疗SLE的能力。同时，维生素D预防SLE的常见并发症(如认知功能障碍、代谢综 合征、感染) 也起着重要的作用。 ，维生素D与类风湿性关节炎 类风湿关节炎(RA)作为一种以滑膜炎和骨侵蚀为主的系统性炎症性自身免 疫病，呈连续性、反复发作过程，致残率很高。其发病机制尚未完全明确，目前 认为与各种原因引起的机体免疫功能紊乱相关。外周血25-羟维生素D水平与RA 密切相关，在RA病损部位关节软骨细胞、滑液细胞和巨噬细胞上均有VDR 表达 22。维生素D与细胞内特异性的VDR结合，不仅可以调节骨钙磷代谢改善骨质 疏松，同时作为一种类激素物
14、质可以通过树突状细胞和T、B淋巴细胞抑制炎症,8,细胞因子如白细胞介素(IL)-17、干扰素-等的合成，促进抗炎细胞因子的分泌， 参与RA患者免疫调节。 维生素D有预防RA的作用，最近研究调查了近3万名5569岁间的妇女。发现 饮食中富含维生素D的妇女，发生RA的比例最低。Pelajo等通过研究早期胶原性 关节炎小鼠补充维生素D与未补充相比，得出补充维生素D可预防或延缓关节炎 发生，并可避免模型鼠进展为严重的关节炎。最近一研究报道RA患者其疾病的 活动度及损害评分与血清维生素D水平呈负相关。我国洪琼等通过对130例RA患 者的研究得出：RA患者普遍存在维生素D不足与缺乏，并贯穿疾病始终。维生素
15、 D缺乏除导致骨质疏松外，更是RA病情活动的危险因素。提倡监测并尽早给予 RA患者补充维生素D。将有利于RA病情控制及RA患者高发骨质疏松症的防治。 同样，董红宇等提出维生素D在RA疾病诊治过程中，可能起到防治及病情评估的 双重作用。 1.5，维生素D与自身免疫性甲状腺疾病 自身免疫性甲状腺疾病(AITDs)主要包括Graves病(GD)和桥本氏甲状腺炎 (HT)，是以甲状腺自身相关抗原暴露激活的一种器官特异性自身免疫性疾病。在 甲状腺疾病的发病过程中，大多有免疫因素的参与。 在AITDs患者多存在维生素D的缺乏。Tamer 等对161例HT患者及162 例健 康人群的血清25(OH)D3进行
16、了检测，结果显示HT患者维生素D缺乏率为92%， 健康人群为63%，证实HT患者血清维生素D水平比健康人群更低。Yasuda等在一 项小样本横断面研究中得出，GD病患者组血清维生素D水平较健康对照组明显 减低。同样的，Kivity等对50例AITDs患者、42例非AITDs患者及98例健康人的甲 状腺自身抗体、甲状腺功能进行观察，发现AITDs患者维生素D缺乏的发病率(72%),9,明显高于健康人31%(P0.01)。 维生素D作为新型的免疫调节剂，可调节各种免疫炎性细胞的分化和作用， 改变其细胞因子谱，从而影响AITDs患者的免疫炎性反应进程。Fournier等研究 证实维生素D可以阻止实验性HT等AITDs的发生。Misharin等在动物模型中得出： 联合使用25(OH)2D3 和环孢素能够有效降低CBA小鼠HT的发生；维生素D缺乏 的BALB/c小鼠易发展成持续的甲状腺功能亢进。我国崔翰博等同样得出维生素 D可一定程度上改善HT的自身免疫。 有研究认为维生素D相关基因多态性与AITD相关。台湾地区的一项研究认 为VDR
