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1、在人类不断向文明发展的过程中，也伴随着人类与各种细菌，病毒，微生物的斗争。有些重大疫病甚至有灭绝人类的力量，在这些重大疫病中死去的人数甚至要多于死于各种战争中的人数。有些疫病毁灭了一个村落，有些毁灭了一个城邦，而有些甚至毁灭了一个文明。 接下来我们跟随历史来探索人类与重大疫病之间的斗争历史。,历史上的重大疫病,黑死病，又名鼠疫，是由鼠疫耶尔森菌引起的自然疫源性疾病。公元542年爆发的查士丁尼鼠疫，断送了罗马帝国复兴的希望，一天就有5000到7000人，甚至上万人不幸死去。而14世纪时爆发的第二次鼠疫，有近1/3的欧洲人因其而死去。是危害人类最严重的烈性传染病之一，属国际检疫传染病，在我国传染病
2、防治法中列为甲类传染病之首。病疫学家认为，20世纪下半叶之后，随着医学及相关科学的进步，各国鼠疫发病现象已明显减少，世界性的鼠疫大流行已不太可能。,千年死神黑死病,鼠疫耶尔森菌,耶尔森菌属(Yersinia)现归入肠杆菌科，原系动物感染性疾病的病原菌，人通过接触感染动物或污染食物而患病。典型形态为革兰阴性短粗杆菌，菌体两端钝圆且浓染，亦易被苯胺染料着色。大小为0.51.0m1.02.0m。一般分散存在，偶尔成双或呈短链排列。无鞭毛，可与本属其它细菌相区别。不形成芽胞。有荚膜。,培养特性： 耶尔森菌属兼性厌氧型细菌。最适生长温度2730，最适pH为6.97.1。在普通培养基中能够生长，但生长较缓
3、慢，在含血液或组织液的营养培养基中，经24小时48小时形成可见菌落。菌落细小，圆形，无色半透明，中央厚而致密，边缘薄而不规则。有毒菌株形成灰白色，粘液性菌落。在肉汤培养基中沉淀生长和形成菌膜，液体一般不混浊，稍加摇动，菌膜下沉呈钟乳石状，此特征有一定鉴别意义。该菌所有菌株均发酵葡萄糖，多数菌株能发酵阿拉伯糖、木糖和甘露糖，只有个别菌株能发酵乳糖和蔗糖。多数菌株还原硝酸盐。一般不分解尿素，不产生硫化氢。,天花（Smallpox）是由天花病毒引起的一种烈性传染病，也是到目前为止，在世界范围被人类消灭的第一个传染病。天花是感染痘病毒引起的，无药可治，患者在痊愈后脸上会留有麻子，“天花”由此得名。被史
4、学家甚至称为人类史上最大的种族屠杀事件不是靠枪炮实现的，而是天花。15世纪末，欧洲人踏上美洲大陆时，这里居住着2000-3000万原住民，约100年后，原住民人口剩下不到100万人。古代世界越60%的人口收到了天花的威胁，1/4的感染者会死亡，大多数幸存者会失明或者留下疤痕。1798年，英国医生琴纳在牛痘中发现了天花的抗体，但是到了20世纪中叶才开始普及。1979年，联合国卫生组织宣布人类已经完全战胜并消灭了天花病毒。,致命的印记天花,天花病毒,天花由同名病毒天花病毒（Variola virus）引起。下图中近似于圆形的两个小黑点就是天花病毒粒子(其遗传物质为DNA）。天花之所以在历史上造成如
5、此之大的伤害与天花的特性密切相关。天花病毒繁殖速度快，而且是通过空气传播，传播速度惊人。带病毒者在感染后1周内最具传染性，因其唾液中含有最大量的天花病毒。但是直到病人结疤剥离后，天花还是可能透过病人传染给他人,很多人都称霍乱为“曾摧毁地球的最可怕的瘟疫之一”。1831年，霍乱病菌第一次全球大爆发，人们被这种突如其来的疾病打了个措手不及，仅英国每天就有十几万人死亡，一些规模比较小的村庄甚至彻底消失了。当患者从肠痉挛到腹泻，到呕吐 发烧，几天甚至几小时内就面临死亡时，人们能够感受到的，除了恐惧，还是恐惧。在霍乱第五次大流行之时，德国细菌学家科勒终于在人体上成功分离出了致病的元凶“逗号”杆蓖，即霍乱
6、弧菌 。1905年，他因此获得了诺贝尔医学奖，霍乱对人类的影响也从20世纪开始逐渐减弱 而在这漫长的研究过程中，疫病学家形成了一整套严谨的理论与方法，人类对疫病的系统性研究也正是从此开始。,人类疫病研究的引擎,霍乱,霍乱弧菌,霍乱弧菌包括两个生物型：古典生物型和埃尔托生物型。这两种型别除个别生物学性状稍有不同外，形态和免疫学性基本相同，自1817年以来，全球共发生了七次世界性大流行，前六次病原是古典型霍乱弧菌，第七次病原是埃尔托型所致。新从病人分离出古典型霍乱弧菌和ELtor弧菌比较典型，为革兰氏阴性菌，菌体弯曲呈弧状或逗点状，菌体一端有单根鞭毛和菌毛，无荚膜与芽胞。经人工培养后，易失去弧形而
7、呈杆状。营养要求不高，在PH8.89.0的碱性蛋白胨水或平板中生长良好。因其他细菌在这一PH不易生长，故碱性蛋白胨水可作为选择性增殖霍乱弧菌的培养基。在碱性平板上菌落直径为2mm,圆形，光滑，透明。霍乱弧菌对热，干燥，日光，化学消毒剂和酸均很敏感，耐低温，耐碱。湿热55，15分钟，100，12分钟，水中加0.5ppm氯15分钟可被杀死。0.1%高锰酸钾浸泡蔬菜、水果可达到消毒目的。在正常胃酸中仅生存4分钟。,狂犬病是一种时至今日我们仍然经常能见到的疫病，在欧洲，公元前5世纪就有与狂犬病有关的记录。不过一直到中世纪，人们通常都还认为这是上帝对人类的一种惩罚。被染病动物咬伤，伤势越严重，越容易发病
8、。病毒在中枢神经中主要侵犯迷走神经核、舌咽神经核和舌下神经核等。这些神经核主要支配吞咽肌和呼吸肌，受到狂犬病病毒侵犯后，就处于高度兴奋状态，当饮水时，听到流水声，受到音响、吹风和亮光等刺激时，即可使吞咽肌和呼吸肌发生痉挛，引起吞咽和呼吸困难。到了19世纪末，人们对狂犬病才有了比较全面和科学的认识。在这些人类对狂犬病的研究与认识之中，贡献最大的当属法国微生物学家巴斯德。19世纪中叶，狂犬病每年都要夺走数以千计的法国人的生命，巴斯德于是毅然于1880年开始了他对狂犬病的探索不久，巴斯德发现，病毒在空气中氧化的时间越长，其毒性就越弱，将这些弱毒的病毒再次植入人体体内，人不但不会染病反而会被刺激出抗体
9、，达到免疫的效果 。,免疫学诞生的动力,狂犬病,狂犬病毒,狂犬病毒（Rabies virus, RV)属于弹状病毒科弹状病毒属。外形呈弹状，核衣壳呈螺旋对称，表面具有包膜，内含有单链RNA。病毒颗粒外有囊膜，内有核蛋白壳。囊膜的最外层有由糖蛋白构成的许多纤突，排列比较整齐，此突起具有抗原性，能刺激机体产生中和抗体。病毒易为日光、紫外线、甲醛、升汞季胺类化合物（如新洁尔灭）、脂溶剂、50%-70%酒精等灭活，其悬液经5630-60分钟或1002分钟即灭活。病毒于-70或冻干后置0-4中可保持活力数年。狂犬病毒具有两种主要抗原：一种是病毒外膜上的糖蛋白抗原，另一种为内层的核蛋白抗原。,人类历史上虽
10、然有过如此众多的疫病，但至今仍然没有一种疫病像流感一样规模巨大反复发作感染人数众多。根据世界卫生组织提供的材料，目前得到确证的第一次流感大流行是在1918年的欧洲大陆。那年春天，西班牙女郎 病毒于美国本土发轫，并随士兵远过重洋到达欧洲大陆几个月中，流感共使得 2500-4000万人丧生，而在刚刚结束的第一次世界大战中丧生的人数也没有超过1000万据估计，这场流感之后，美国人的平均寿命下降了整整10岁。与其他疫病不同的是，流感病毒自身变异能力非常强，往往在一年之中就会发生几次变化，这是流感能够长期反复发作的条件 。不过，随着医学水平的提高，人类在流感面前也越来越主动起来，免疫部门每年都会预测新型
11、流感病毒并生产出相应的疫苗。,规模最大的感染,流感,流行性感冒病毒,流行性感冒病毒，简称流感病毒，是一种造成人、狗、马、猪及禽类等患流行性感冒的RNA病毒，在分类学上，流感病毒属于正黏液病毒科，它会造成急性上呼吸道感染，并借由空气迅速的传播。包括人流感病毒和动物流感病毒，人流感病毒分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，是流行性感冒（流感）的病原体。其中甲型流感病毒抗原性易发生变异，多次引起世界性大流行。乙型流感病毒对人类致病性较低；丙型流感病毒只引起人类不明显的或轻微的上呼吸道感染，很少造成流行。流感病毒呈球形，新分离的毒株则多呈丝状，流感病毒结构自外而内可分为包膜、基质蛋白以及核心三部分。流
12、感病毒抵抗力较弱，不耐热，5630分钟即可使病毒灭活。室温下传染性很快丧失，但在04能存活数周，70以下或冻干后能长期存活。病毒对干燥、日光、紫外线以及乙醚、甲醛、乳酸等化学药物也很敏感。,人类历史上一段很长的时间，人类并不知道存在着微生物的世界，人类在过去漫长的岁月里都是靠自身的免疫力来对抗强大的微生物魔鬼，所以在很长的一段时间里都处于下风。以至于在“忆昔开元全盛日，小邑犹藏万家室”的开元盛唐人均寿命也才27岁。可悲的是，人们甚至不知道是怎样的魔鬼夺取了那么多人的生命。 微生物学鼻祖荷兰人列文虎克于1673年第一次用他自己的发明显微镜观察到了干枯木片里的细胞空壳，自此，一个庞大芜杂的微生物世
13、界展现在人们面前。然而，可悲的是尽管虎克活到了91岁并且观察了无数生物，发现了他们的运动规律，但是人们对于这些小东西究竟如何生存究竟有哪些特点却一无所知。情有可原的是，虎克时代的显微镜能力有限。此后的两百多年，人们对微生物的研究没有丝毫进展，战争的感染、鼠疫、霍乱.每天都在夺走数以千计人的生命。,巴斯德开创了人类同微生物感染性疾病的先河，他的巴氏消毒法，减毒活疫苗挽救了成千上万人的性命。然而直到他逝世都没有真正的一种抗菌药物。 1932年出现转机，多马克，发现了一种叫做磺胺的染料百浪多息，但直到1935年他才公布了它的抗菌效果，并分离了百浪多息的活性成分无色磺胺。链球菌感染的“猩红热”已不是不
14、治之症。在青霉素被发现之前，磺胺是最好的抗菌药物。磺胺不是通过直接杀死细菌，而是用阻断它们增殖的方式来发挥作用的，人们首次有了治疗诸如肺炎。产褥热等疾病的药物。 弗莱明，1929年发现了青霉素，直到1939年提纯，再到1941年用于第一例病人并成功，青霉素的推广比经历了比磺胺更为曲折的过程。,抗生素,抗生素的生物起源 生存竞争说：共生与拮抗，抗生素是拮抗菌分泌的用来与别的微生物战斗的武器 代谢说：抗生素的产生是由于生物的代谢功能，而抗生素的抗生现象，只是其作用表现。 作用对象：病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫、藻类、肿瘤细胞等。因此不能把抗生素仅仅作为抗菌药物。 抗生素的工业化生产主要是来自
15、微生物的大量发酵法，微生物是抗生素舞台上的主角。,定义,早期：一般认为来源于微生物，且主要作用于细菌感染。故认为抗生素是微生物在代谢过程中产的，在低浓度下就能抑制它种微生物生长和活动，甚至杀死他种微生物的化学物质。由于抗生素的这种杀菌能力，我们曾经把这类物质叫做抗菌素。 目前，一个大多数专家所接受的定义是：抗生素是由生物（包括某些微生物、植物和动物在内）在其生命活动过程中产生的，能在低浓度下有选择地抑制他种生物机能的低分子量的有机物质。 狭义的定义是：抗生素是低分子量的微生物代谢产物，能在很低的浓度下抑制其他微生物的生长。,A、低分子量：分子量一般不超过几千。如溶菌酶这类酶及其他复杂的蛋白质分
16、子虽然也具有抗菌活性，但由于它们的分子量很大，因而在习惯上不将它们归入抗生素一类。 B、天然代谢产物：只有微生物的天然代谢产物才能称为抗生素，通过化学修饰的只能称为半合成抗生素，根据天然抗生素的结构完全采用化学合成方法制造的则称为全合成抗生素。 C、抑制其他微生物生长：是指抑制细胞的繁殖，因此是针对微生物群体而不是个别细胞而言的。这种抑制作用一类是永久性的，例如杀细菌剂和杀霉菌剂等可以将微生物杀死；另一类抗生素只能起到抑制微生物繁殖生长的作用，但不能将它们杀死。 D、低浓度：典型的抗生素的抗菌活性非常高，只要在微摩尔甚至纳摩尔浓度时就会有显著的抗菌活性。,抗生素的特性,制备,1、生物合成法： 传统方法 “工程菌”制造法 细胞融合技术法 2、化学合成法 3、生物合成加化学合成法,生物合成法,传统方法：大多数抗生素是由放线菌和霉菌产生的。菌种是通过从土壤中分离、筛选获得，一般采用深层通风搅拌发酵罐生产。 工程菌：通过基因工程构建工程菌，工程菌产生全新的抗生素。 细胞融合技术法：对抗生素产生菌采用细胞融合技术的成果更为突出。橄榄色无孢小单孢菌细胞融合株
