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1、胰岛素治疗的回顾与现状胰岛素治疗的回顾与现状 胰岛素的发现胰岛素的发现 19211921年夏天，年夏天， 多伦多大学多伦多大学 Frederick Grant Banting Frederick Grant Banting 外科医生外科医生 Charles H. Best Charles H. Best 医学院学生医学院学生 J.J.R Macleod J.J.R Macleod 生理学教授生理学教授 James B.Collip James B.Collip 生物化学家生物化学家 19231923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者 上左：上左：Frederick G.B
2、antingFrederick G.Banting (1891(1891- -1941)1941) 上右：上右：James B.CollipJames B.Collip (1892(1892- -1965)1965) 下左：下左：Charles H BestCharles H Best (1899(1899- -1978)1978) 下右：下右：J.J.R. MacleodJ.J.R. Macleod (1876(1876- -1935)1935) 历史上第一位历史上第一位 接受胰岛素注射的患者接受胰岛素注射的患者 1414岁的男孩，处于死亡边缘岁的男孩，处于死亡边缘 19221922年年1
3、1月月1 1日接受胰岛素注日接受胰岛素注 射射, , 注射部位形成脓肿注射部位形成脓肿 1 1月月2323日再次接受日再次接受CollipCollip提提 取的胰岛素注射取的胰岛素注射 , ,血糖正常，血糖正常， 尿糖及尿酮体消失尿糖及尿酮体消失 生存到生存到3535岁岁 Leonard Thompson Ted RyderTed Ryder(1917(1917- -1993)1993) 首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年 7676岁岁 胰岛素治疗前胰岛素治疗前胰岛素治疗后胰岛素治疗后 胰岛素制剂的发展史胰岛素制剂的发展史 19231923年第一代胰岛素（年第
4、一代胰岛素（RIRI）: :纯度最低，易于过敏纯度最低，易于过敏 3030年代第二代胰岛素（结晶胰岛素）、年代第二代胰岛素（结晶胰岛素）、PZIPZI：结晶法：结晶法 4040年代年代NPHNPH 5050年代慢胰岛素系列（年代慢胰岛素系列（lente insulinlente insulin）：锌，难溶性结晶）：锌，难溶性结晶 7070年代第三代胰岛素（单峰胰岛素）：层析法年代第三代胰岛素（单峰胰岛素）：层析法 19801980年第四代胰岛素（单组分胰岛素）：树脂交换年第四代胰岛素（单组分胰岛素）：树脂交换 7070年代末半合成人胰岛素、生物合成人胰岛素年代末半合成人胰岛素、生物合成人胰岛素
5、 9090年代超短效人胰岛素类似物、长效人胰岛素类似物年代超短效人胰岛素类似物、长效人胰岛素类似物 不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别 B30B30A8A8A10A10 人胰岛素人胰岛素苏氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸异亮氨酸异亮氨酸 猪胰岛素猪胰岛素丙氨酸丙氨酸苏氨酸苏氨酸异亮氨酸异亮氨酸 牛胰岛素牛胰岛素丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸缬氨酸缬氨酸 GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn 1510 15 21 PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaL
6、auTyr Cys LeuVal Cys Gly Glu Arg Gly PhePheTyrThrProLysThr 15 1015 20 25 30 S S S S 动物胰岛素的副作用动物胰岛素的副作用 免疫反应免疫反应 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 高血糖、低血糖反复发生高血糖、低血糖反复发生 人胰岛素生产的历史人胰岛素生产的历史 生产年代生产年代技术技术发明的科学家发明的科学家 19631963年年从人尸体胰腺中从人尸体胰腺中 提取提取 MirdkyMirdky等等 19741974年年从氨基酸中化学从氨基酸中化学 合成合成 SieberSieber等等 19791979- -19811981年
7、年通过通过DNADNA技术生技术生 物合成物合成 GoeddelGoeddel等及等及 ChanceChance等等 19801980年年通过猪胰岛素的通过猪胰岛素的 酶置换酶置换 MarkussenMarkussen 人胰岛素的生产过程人胰岛素的生产过程 质量控制和包装 胰岛素的纯度胰岛素的纯度 结晶胰岛素结晶胰岛素 结晶提纯，纯度结晶提纯，纯度7070- -90%90%，含蛋白水解酶、胰岛素原等，含蛋白水解酶、胰岛素原等 杂质杂质 单峰纯胰岛素单峰纯胰岛素 凝胶过滤提纯，纯度凝胶过滤提纯，纯度98%98% 单组分胰岛素单组分胰岛素 离子交换提纯，纯度离子交换提纯，纯度99.9%99.9%
8、胰岛素种类（作用时间）胰岛素种类（作用时间） 速效类：胰岛素类似物（诺和锐，诺和锐速效类：胰岛素类似物（诺和锐，诺和锐30，优泌乐），优泌乐） 短效类：普通胰岛素，中性胰岛素，短效类：普通胰岛素，中性胰岛素， 单组分人胰岛素单组分人胰岛素诺和灵诺和灵R，优泌林，优泌林R， 甘舒霖甘舒霖R（国产）（国产） 中效类：诺和灵中效类：诺和灵N，优泌林，优泌林N， 预混胰岛素预混胰岛素诺和灵诺和灵30R，优泌林，优泌林70/30 甘舒霖甘舒霖30/70（国产）（国产） 长效类：长效类：PZI；来得时（甘精胰岛素）、诺和平；来得时（甘精胰岛素）、诺和平 胰岛素使用适应证胰岛素使用适应证 1 1型糖尿病型糖
9、尿病 2 2型糖尿病型糖尿病 口服药失效口服药失效 ( (除外不配合除外不配合, , 自我关怀差或仅有失自我关怀差或仅有失 效历史效历史) ) 急性并发症或严重慢性并发症急性并发症或严重慢性并发症 应激情况应激情况( (感染感染, ,外伤外伤, ,手术等手术等) ) 严重疾病严重疾病 ( (如结核病如结核病) ) 肝肾功能衰竭肝肾功能衰竭 妊娠糖尿病妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病( (胰腺切除胰腺切除, ,肾上腺皮质激素增肾上腺皮质激素增 多症多症, ,慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等) ) 胰岛素分泌与血糖的关系 200 100 0 789 10 11 12 12345
10、6789 Insulin Glucose a.m . p.m. BreakfastLunchSupper 75 50 25 0 Basal insulin Basal glucose Insulin (U/mL) Glucose (mg/dL) Time of Day 胰岛素生理模型胰岛素生理模型 4040单位单位/ /日：基础餐前大剂量日：基础餐前大剂量 基础：基础：1u / h, 1u / h, 约约24u/day24u/day ( (无无IR IR 状态状态) ) 餐前大剂量：餐前大剂量：6 68u / 8u / 餐前餐前 ( (进餐合理及进餐合理及INSINS敏感性好）敏感性好） 80
11、80年代初胰岛素的应用年代初胰岛素的应用 根据尿糖注射胰岛素根据尿糖注射胰岛素 动物普通胰岛素应用为主动物普通胰岛素应用为主 无血糖监测概念无血糖监测概念 9090年代初胰岛素应用年代初胰岛素应用 血糖仪开始应用，试纸供应困难血糖仪开始应用，试纸供应困难 动物胰岛素动物胰岛素3 3次注射，睡前服赛更啶次注射，睡前服赛更啶 空腹血糖难控制空腹血糖难控制 目前胰岛素的应用如何？目前胰岛素的应用如何？ 胰岛素在胰岛素在1 1型糖尿病中的应用型糖尿病中的应用 多次多成分胰岛素注射受益于多次多成分胰岛素注射受益于DCCTDCCT DIABETES CONTROL ANDDIABETES CONTROL
12、AND COMPLICATIONS TRILCOMPLICATIONS TRIL DCCTDCCT NATIONAL INSTITUTE OF DIABETES AND DIGESTIVE AND KIDNEY DISEASES INTENSIVE THERAPY METHODS 3 OR MORE DAILY INJECTIONS OR INSULIN PUMP 4 OR MORE BLOOD GLUCOSE TEST DAILY FREQENT DIETARY INSTRUCTION TO HELP ACHIEVE GOALS MONTHLY CLINIC VISITS INTEGRATE
13、D TEAM CARE INTENSIVE THERAPY GOALSINTENSIVE THERAPY GOALS SAME CLINIC GOALS AS CONVENTIONAL TREATMENT - PLUS MAINTAIN BLOOD GLUCOSE AS CLOSE TO NORMAL RANGE AS POSSIBLE PRE-MEAL POST-MEAL 3AM 70-120mg/dl 65 （ 3.8-6.7mmol/L）（10mmol/L）（3.6mmol/L） SUMMARYSUMMARY INTENSIVE THERAPY REDUCED CLINICALLY IN
14、TENSIVE THERAPY REDUCED CLINICALLY MEANINGFULMEANINGFUL RETINOPATHY 2776%（视网膜病变）（视网膜病变） NEPHROPATHY 34 57%（肾病）（肾病） NEUROPATHY 60%（神经病变）（神经病变） SEVERE HYPOGLYCEMIASEVERE HYPOGLYCEMIA COMBINED COHORTCOMBINED COHORT EPISODES/100 PATONT YEARS RISK INTENSIVE CONVENTIONAL RATIO SEVERE 62 19 3.3 COMA/SEIZUR
15、E 16 5 3.0 ER/HOSPITAL 9 4 2.3 DEATH 0 0 P8.3mmol/L8.3mmol/L，每增加，每增加2.8mmol/L2.8mmol/L 相应增加相应增加1 12u2u，5.6mmol/L13.8mmol/L 13.8mmol/L 胰岛功能衰竭胰岛功能衰竭 新诊断的新诊断的2 2型糖尿病型糖尿病 胰岛细胞休息疗法胰岛细胞休息疗法 UKPDS研究中研究中细胞功能的渐进恶化细胞功能的渐进恶化 0 20 40 60 80 100 10 9 8 7 6 5 4 3 2 10123456 年限 -细胞的功能 (% ) Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258. 2 2型糖尿病中进行胰岛素治疗的新概念型糖尿病中进行胰岛素治疗的新概念 通过降低高糖毒性提高胰岛素的敏感性通过降低高糖毒性提高胰岛素的敏感性 针对胰岛针对胰岛细胞功能逐年减低细胞功能逐年减低 降低一切与糖尿病相关的死亡风险降低一切与糖尿病相关的死亡风险 ADAADA建议：无论是建议：无论
