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1、保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗,内容,细胞的发育和正常胰岛素分泌 2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷 细胞功能进行性丢失的影响因素 临床干预对细胞的保护及再生作用,细胞的发育和正常胰岛素分泌,胰腺来源于胚胎时期胰腺背段和腹部胚芽。 胰腺发育早期即有内分泌细胞的出现。 胰岛细胞数量通过细胞增殖、增生以及凋亡、坏死或萎缩来维持动态平衡。,细胞的发育和正常胰岛素分泌,细胞分泌胰岛素的过程: 葡萄糖转运子(GLUT)2将葡萄糖转运到细胞内 ADP转化为ATP,关闭细胞膜上的钾离子通道 膜电位发生变化,细胞膜钙离子通道开放,钙离子内流 细胞内贮存胰岛素颗粒移到细胞膜上,并释放胰岛素,细胞的发育和正常胰岛素分
2、泌,体内胰岛素呈双相分泌: 第一时相分泌快速,血糖升高后13min即开始,大约10min内恢复正常。主要生理作用是抑制糖生成,限制餐后血糖飘移和迟发的高胰岛素血症。 第二时相胰岛素分泌缓慢,持续数小时,持续的时间和血糖水平升高程度相一致。,2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷,胰岛细胞功能受损表现主要： 胰岛素分泌量的缺陷：细胞数量减少功能障碍。 胰岛素分泌质的缺陷：胰岛素原向胰岛素转化缺陷。 胰岛素分泌时相缺陷： 胰岛细胞功能异常是从胰岛素脉冲分泌受损发展至胰岛素分泌的第1时相消失，第2时相代偿性增高； 失代偿期时，1相和2相分泌均下降，此时胰岛细胞功能只及原来的50； 其后细胞功能逐渐衰竭至丧失。,
3、2型DM患者对高碳水化合物餐的胰岛素及胰高糖素反应,I胰岛素 (U/ml),胰高糖素 (g/ml),葡萄糖 (mg/100 ml),2型糖尿病 (n=12)* 非糖尿病对照 (n=11),150,0,140,90,360,80,240,60,时间（分钟）,30,60,90,120,110,270,300,330,100,110,120,130,进餐,0,60,120,180,240,诊断之后的年限,2型DM患者细胞功能下降,Adapted from Levy J et al Diabet Med 1998;15:290296.,HOMA % beta,HOMA % 敏感性,诊断之后的年限,0,
4、0,40,60,80,20,2,4,6,0,40,60,20,0,2,4,6,Beta细胞功能,胰岛素敏感性,细胞功能进行性丢失及原因,UKPDS结果显示,无论采取何种治疗手段,糖尿病患者胰岛细胞功能均进行性丧失 早期存在的IR和胰岛细胞功能异常受遗传因素影响 细胞功能进行性下降 葡萄糖毒性 脂毒性 炎症因子 胰淀素,细胞功能进行性丢失的原因,葡萄糖毒性的产生机制： GLUT-2基因表达及活性下调。 GK基因表达及活性下调。 PKC活性降低。 PDX-1基因表达减少。 胰岛素原/胰岛素比例增高。 ROS增加。 胰岛细胞凋亡增加：Bax、Bad、Bid、Bik等过度表达。,细胞功能进行性丢失的原
5、因,脂毒性作用 线粒体相关途径：ATP含量及ATP/ADP比例减低，丙酮酸脱氢酶（PDH）活性降低和解偶联蛋白-2（UCP-2）过表达，GSIS及线粒体葡萄糖氧化受损。 内质网应激：FFA启动内质网应激，生长抑制和DNA损害的基因153、天门冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白水解酶超家族(Caspase) 占主导地位，诱导细胞凋亡。 PPAR途径：UCP-2蛋白过表达，ATP/ADP水平降低。 蛋白激酶途径：PKB的磷酸化活性降低，细胞凋亡增加。PKC-信号转导途径也参与了FFA诱导的细胞凋亡。,细胞功能进行性丢失的原因,脂毒性作用 转录因子途径：cAMP反应元件调控因子阻遏物（CREM-17X及ICE
6、R-1）mRNA水平明显升高，抑制第1时相的分泌。 神经酰胺途径：胞质内脂酰辅酶A增多，软脂酰辅酶A与丝氨酸在丝氨酸神经酰胺转移酶（SPT）的催化下合成神经酰胺，激活核因子NF-B而上调iNO，NO源性自由基生成增加，使DNA受损而引发凋亡。 氧化应激途径：FFA介导激活NF-B，增加ROS形成及减少谷胱甘肽有关。 激素敏感性脂肪酶（HSL）过表达：HSL通过PPAR及其他转录因子提供脂质体配基，进而改变UCP-2等基因表达介导细胞的脂毒性作用。,细胞功能进行性丢失的原因,炎症因子作用 2型糖尿病是一种炎症性疾病。 胰岛素抵抗患者血浆炎症因子如TNF-和IL-6浓度升高,抑制胰岛素信号转导干扰
7、胰岛素抗炎作用。 血清炎症标志物C反应蛋白(CRP)的升高可能与糖尿病大血管病变动脉粥样硬化的发生密切相关。,细胞功能进行性丢失的原因,胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积 胰腺淀粉样蛋白沉积是2型糖尿病胰腺特征性的病理改变，也是造成2型糖尿病胰岛细胞数量减少的主要原因之一。 胰岛淀粉样蛋白沉积物的主要成分是胰岛淀粉样多肽，即胰淀素（Amylin）。 当胰淀素前体呈不当比例分泌时，该区域与细胞基底膜的乙酰肝素硫酸蛋白多糖结合，诱导胰淀素前体构象发生改变，形成片层结构并逐渐增多，从而发生淀粉样蛋白沉积。,细胞功能进行性丢失的原因,胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积 激活凋亡信号蛋白 导致细胞膜受损 干扰钙离子调节
8、 诱导氧化应激和内质网应激 影响凋亡相关基因的表达,内容,细胞的发育和正常胰岛素分泌 2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷 细胞功能进行性丢失的影响因素 临床干预对细胞的保护及再生作用,临床干预对beta细胞的保护及再生作用,短期胰岛素强化治疗 细胞K通道开放剂 抗凋亡药物 Aminoguanidine Incretin mimetics and enhancers Thiazolidinediones 其他药物 ACEI/ARB 那格列奈/瑞格列奈,对T2DM的短期胰岛素强化治疗,2型糖尿病患者应快早使血糖达到理想控制水平,缓解高糖毒性和脂毒性,抑制炎症反应,使细胞功能得到最大程度的恢复。 胰岛素是作
9、用最强的降糖药物,可使任何程度高血糖得到有效控制,最大程度解除糖毒性影响。,对T2DM的短期胰岛素强化治疗,胰岛素治疗期间使胰岛细胞保持于休整状态,减轻残存细胞的压力并促进其修复。 胰岛素能抑制脂肪分解,减轻脂毒性,抑制细胞因子和饱和脂肪酸引起的细胞凋亡,直接提高胰岛素的敏感性。 胰岛素有直接的抗炎作用和抗动脉粥样硬化能力,包括抑制细ICAM-1和MCP-1、减少氧自由基形成、抑制转录因子NF-B、降低炎症标记物CRP水平等。,新诊断T2DM患者细胞功能,李延兵,翁建平等。中华医学杂志 2006, 86(36)：2537-2541,A：FPG6.1mmol/l(n48) B：7.0 mmol/
10、lFPG9.0 mmol/l(n=125)C：9.0 mmol/lFPG11.1 mmol/l(n=130) D：FPG11.1 mmol/l(n=97),A,B,C,D,A,B,C,D,-cell dysfunction,Hyperglycemia (“glucose toxicity”),Elevated Lipids (“lipotoxicity”),Amyloid fibrillisation and deposition,Pro-inflammatory cytokines and oxidative stress,Increased b-cell apoptosis,Reduced
11、 b-cell mass,Impaired Insulin secretion,Impaired Proinsulin processing,Progressive loss of -cell function is multifactorial,短期胰岛素泵强化治疗对新诊断T2DM 长期效果诱导血糖长期缓解,138例新诊断的2型糖尿病患者 12例原发失效，126例 完成试验 男性78例，女性48例，年龄 48.611.7 岁，BMI 25.13.7 Kg/m2 FBG13.3 4.4mmol/L， PBG18.7 6.1mmol/L GHbA1C10.0 2.2% 胰岛素泵治疗2周，控制标准
12、FBG6.1mmol/l，PBG(2h)8.0mmol/l 随后停用胰岛素，仅采用饮食控制和运动治疗 IVGTT测定胰岛细胞功能,Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of -Cell Function,李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602,Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed
13、 Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of -Cell Function,（%）,李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602,Figure1. The comparison of -cell function before and after CSII between the remission (n=32) and nonremission (n=36) groups. *P0.05.,Induction of Long-term Glycemic Control in N
14、ewly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of -Cell Function,李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602,不同治疗方法对细胞体积的影响,细胞体积(%),Diabetes 2003; 52: 102-110,胰岛素注射比口服降糖药及饮食控制对细胞 体积和分泌胰岛素功能的保存更加有效!,胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者细胞功能和血糖控制的影响：多中心、随机、平行组研究,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇
15、 等 Lancet 2008,三种干预方式治疗后Homa值显著改善,HOMA-B,HOMA-IR,治疗前后比较各组 P 均小于 0.05,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,三种干预方式同样有效改善AIR,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,血糖达标率和达标时间差异,达标定义: FPG6.1mmol/L，2hPG8.0mmol/L,达标率（%）,达标时间（天）,10 9 8 7 6 5 4 3 2 1,97.1%,5.6,9.3,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明
16、罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,0,5,10,15,20,25,30,CSII,MDI,OHA,治疗前,治疗后,p0.05,%,CSII改善胰岛素分泌质量优于OHA,0,2,4,6,8,10,12,CSII,MDI,OHA,%, PI/IRI,PI/IRI,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,胰岛素治疗组1年缓解率更高?,26.7%,44.9%,51.1%,缓解率,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,1年时胰岛素组AIR保持更好,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大
