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1、药物毒理学,第3章 药物毒代谢动力学,2,体内药物浓度随时间变化的规律,药（毒）物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。,概 述,3,药（毒）物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药（毒）代动力学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药（毒）物的吸收 (absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科。 即研究体内药（毒）物的存在位置、数量与时间之间的关系。,4,重要意义：,预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药 生物等
2、效性、药物相互作用及浓度监测等 设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案,5,第一节 药（毒）物的吸收、分布、生物转化与排泄,毒物分子的跨膜转运,Free,Bound,组织器官,体循环,吸收,生物转化,排泄,游离型,结合型,代谢物,6,被动转运 (passive transport),特点： 顺膜两侧浓度差转运 高 低 不消耗能量 不需载体，无饱和性 各药间无竞争性抑制现象,绝大多数毒物按此方式通过生物膜,7,体液pH对毒物被动转运的影响,pKa：弱酸或弱碱类毒物在50%解离时的溶液的pH 值。,Ka =,pKa = pH - log,10pH-pKa =,酸性,碱性,8,膜两侧不同pH状态
3、，弱酸类毒物被动运转达平衡时， 膜两侧浓度比较：,例：某弱酸性毒物 pKa=5.4,分子型 离子型 毒物总量 （分子型+离子型）,血浆 pH=7.4,胃液 pH=1.4,HA 1,A- 100 101,HA 1,A- 0.0001 1.0001,9,主动转运 (active transport),特点： 逆浓度差转运 消耗能量 需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）,易化扩散 (facilited diffusion),特点： 不需要能量，有饱和性,10,特殊转运 (specialized transport),内摄作用（endocytosis）,液体毒物：吞饮作用（pino
4、cytosis） 颗粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）,11,主要影响毒物通过细胞膜的因素,药物的脂溶性 膜面积与厚度 毒物的浓度差 局部血流量,12,一、吸 收,指药物未经化学变化而进入血流的过程。 通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。,13,transmembrane transportation of drugs,脂质双分子层,14,静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序： 吸入舌下直肠 肌注皮下口服皮肤,15,影响药物吸收的因素,1胃肠道pH值 分子型药物比离子型药物易于吸收 2胃排空速率 胃排空速率主要
5、受内容物影响 3首关效应,16,首关效应 （First Pass Effect）,药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。,17,（一）经胃肠道吸收 是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。 如安眠药、有机磷等。 影响消化道对毒物吸收速度的因素： 1.毒物的理化性质 2.胃肠道存留食物的多少 3. 毒物在胃肠道各部位的停留时间 4. 胃肠道的吸收面积和吸收能力 5. 胃肠道局部的pH 6. 胃肠道的分泌能力 7. 肠道的微生物菌丛（约有60种细菌对毒物有转化作用）,一、吸收（absorption ）,18,胃 肠 道,血 液,（二） 经肺吸收 气体
6、、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入麻醉)、喷雾给药 (喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积30 100M2，毛细血管网的总长度约2000km,鼻 咽,支 气 管,肺泡,毒物,19,（三） 经皮肤吸收,成人的体表面积约1.8平方米,毒物通过皮肤吸收的途径,1.单纯扩散 （大部分亲脂性毒物） 2.毛发区的毛囊吸收 3.汗腺管吸收 4.经破损皮肤部位吸收,影响毒物通过皮肤吸收的因素,1.毒物的性质和浓度 2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和 厚度。 3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、 种族和种属有关）,20,毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布
7、。,二、分布 distribution,（一）分布容积 distribution volume,体内毒物总量和血浆药物浓度之比，Vd非体内生理空间，因此也叫表观分布容积 (Apparent volume of distribution),A：体内药物总量 C：平衡时血药浓度,21,血浆蛋白结合率 药物向组织分布及蓄积 药物向中枢神经系统中的分布 胎盘屏障,22,药物向组织分布及蓄积,药物透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，属于被动扩散 一般认为分子量在200800之间的药物容易透过血管微孔。 某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生可逆的非特异结合，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度。
8、,药物（毒物）在人体内的分布情况,区域 总量的% 70kg人的体液（L） 给1g化合物后血浆浓度（mg/L）,血浆 4.5 3 333 总细胞外液 20 14 71 总体液 55 38 26 组织结合 - - 025,24,1. 药物与血浆蛋白结合（Protein binding）,可逆 影响转运、无药理活性 不同药物与血浆蛋白结合率不同 药物之间有竞争性,（二）药物（毒物在组织中的储存）,25,血浆蛋白结合率,药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。 酸性药物主要与白蛋白结合； 碱性药物主要与1酸性糖蛋白或脂蛋白结合； 许多内源性物质及维生素等主要与球
9、蛋白结合 这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。,26,结合率大于0.9，表示高度结合； 结合率低于0.2，则血浆蛋白结合很低。 注意： 对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增 两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。,27,significant,negligible,28,与血浆蛋白结合率比较高的药物, 95% bound Thyroxine 甲状腺素 Warfarin 华法林 Diazepam 地西泮 Frusemide 呋塞米 Heparin 肝素 Imipramine 丙咪嗪, 90%
10、but 95% bound Glibenclamide 格列本脲 Phenytoin 苯妥英 Propranolol 普萘洛尔 Sodium Valproate 丙戊酸钠,29,2. 药物在肝脏和肾脏的储存,肝脏细胞内的蛋白 谷胱甘肽S-转移酶,药物、毒物 有机酸,肝脏、肾脏中的 金属硫蛋白,金属 离子,30,3. 药物在脂肪组织中的储存,高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。,4. 药物在骨骼组织的储存,含有氟、铅等金属的化合物,31,（三） 体内生物膜屏障（membrane barriers),血脑屏障 Blood Brain Barrier,胎盘屏障 Placental barriers,32
11、,药物向中枢神经系统中的分布,血脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为星形胶质细胞包围。 这种结构使药物转运仅以被动扩散为主，取决于药物脂溶性和解离度。,33,血脑屏障 Blood Brain Barrier,34,举例： 某些大分子、水溶性或解离型药物难于进入脑组织； 有机酸或碱性药物进入脑组织缓慢； 而乙醚、硫喷妥等脂溶性很高的药物，则能迅速向脑内转运，血液中浓度与脑内浓度几乎瞬间达到平衡，这些药物向脑内的转运仅与进入脑内的血流量有关。,35,胎盘屏障,胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障（Placental bar
12、riers ） 孕妇服药应非常慎重,药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径,三、生物转化 Biotransformation,1. 药物代谢的部位 肝脏： 肝外部位：肠、肾、脑 等,37,2.药物在体内转化的两个步骤： I相反应 II相反应 药物 代谢物 结合物 （氧化、水解、还原等） （结合） 药物经生物转化后，其结局如下： 灭活、毒性降低极性增加 产生毒性代谢物,38,专一性酶 如ChE, MAO等 非专一性酶（细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450）生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞色素P-4
13、50氧化酶。其特点是: 专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响,3. 生物转化酶的特点及种类：,39,CYP2D6,家族,亚家族,酶,1）细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450,是相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。,40,Fe3+-O,D,P-450,H,OH,P-450,P-450,P-450,P-450,P-450,Fe2+-O2-,H,Fe2+-O2,D,D,D,D,Fe2+,Fe3+,Fe3+,D,H,H,H,H,O2,e,e,2H+,H2O,(1),(2),(3),(4),D,（结合）,（活化）,（加氧）,（药物氧化）,41,药物（毒物）RH在细胞
14、色素 P450药物代谢酶系的作用下， 进行如下反应,RH +O2 ROH +H2O NADPH + H+ NADP+,42,常见的肝药酶诱导剂,Phenytoin 苯妥英 Phenobarbitone 苯巴比妥 Carbamazepine 卡马西平 Rifampicin 利福平 Griseofulvin 灰黄霉素 Chronic alcohol intake 长期饮酒 Smoking 吸烟,43,Chloramphenicol 氯霉素 Sodium valproate 丙戊酸盐 Sulphonamides 磺胺类药 Phenylbutazone 保泰松 Isoniazid 异烟肼 Amioda
15、rone 胺碘酮 Omeprazole 奥美拉唑,常见的肝药酶抑制剂,四、排泄 excretion,药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌 器官排出体外的过程,排泄途径,尿液,粪便,肺脏,汗腺,乳汁,45,1.经尿液排泄 绝大部分药物经肾脏排出体外 只有非与血浆蛋白结合的药物（分子量小于6000的化合物）可被肾小球滤过,肾小管分泌： 主动分泌 如丙磺舒，同类药物之间有竞争性 肾小管的重吸收： 脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身的pKa、血和尿的pH有关）,46,尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救） 意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。,2. 经其它途径排泄 胃肠道及胆汁排泄 肝肠循环,47,肠肝循环（enterohepatic circulation),Liver,Drug,指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。,48,经肺排泄 挥发性高的有机溶剂如乙醇等,经唾液、汗腺排泄 铅
